Could endocrine stimuli regulate fibroblasts/myofibroblasts dynamics during skin wound healing? A systematic review of preclinical models

Abstract

Fibroblasts and myofibroblasts are important cells involved in wound contraction, as well as in the synthesis of important components of the extracellular matrix (ECM). However, the main mechanisms involved in the differentiation of myofibroblasts after exposure to hormones are poorly understood. Therefore, the aim of this study was to systematically review the action of endocrine stimulation on myofibroblasts during the cutaneous wound healing process using in vitro and in vivo analyses. In addition, we performed a critical review of the methodological quality of these studies using the SYRCLES risk of bias. The databases searched were PubMed/Medline, Scopus and Web of Science, and only original studies were analyzed according to the PRISMA guidelines. In vivo studies have shown that lipid hormones such as testosterone, estrogen and 17-b estradiol stimulate myofibroblast differentiation while DHT impairs this process by increasing the level of pro-inflammatory cytokines and blocking the expression of TGF-β through the signaling pathway. of the Androgen Receptor (AR)- Smad3. The peptide hormone GH, in addition to promoting the increase of the IGF-1, extension of the inflammatory phase, inhibits the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts induced by TGF-β, while the glucagon-like peptide (GLP-1) and the hormone GHRH and dexamethasone (DX) reduce the expression of inflammatory markers such as COX-2 and increase the expression of α-SMA, promoting wound contraction. In in vitro analyses, the peptide hormone GHRH promoted an increase in α-SMA labeling, while GH reduced these markers, corroborating the in vivo analyses. The main pathways studied were TGF-β/Smad, MAPk and blockade of pro- inflammatory pathways such as NFKb. Furthermore, it was observed that the dose varies from 1 to 10mg/k of estrogen and 17-β estradiol as well as 2mg of dexamethasone increase staining for myofibroblasts and in GLP-1 and GHRH, doses of 3mg/k and 100nM respectively. The studies present heterogeneous data and have methodological limitations, however, the similarity between some studies allowed the performance of a meta-analysis considering an experimental model, treatment time and doses, leading to consistent results and greater reliability. This study is registered on the PROSPERO platform (CRD42021264735). Keywords: Endocrine regulation. Hormones. Myofibroblasts. Healing.Estímulos endócrinos podem regular a dinâmica fibroblastos/miofibroblastos durante a cicatrização de feridas cutâneas? Uma revisão sistemática de modelos pré-clínicos. Orientadora: Reggiani Vilela Gonçalves. Coorientador: Rômulo Dias Novaes. Fibroblastos e miofibroblastos são células importantes envolvidas na contração da ferida, bem como na síntese de importantes componentes da matriz extracelular (MEC). No entanto, os principais mecanismos envolvidos na diferenciação de miofibroblastos após exposição a hormônios são pouco compreendidos. Portanto, o objetivo deste estudo foi revisar sistematicamente a ação da estimulação endócrina sobre os miofibroblastos durante o processo de cicatrização de feridas cutâneas por meio de análises in vitro e in vivo. Além disso, realizamos uma revisão crítica da qualidade metodológica desses estudos usando o risco de viés SYRCLES. As bases de dados pesquisadas foram PubMed/Medline, Scopus e Web of Science, e apenas estudos originais foram analisados de acordo com as diretrizes PRISMA. Estudos in vivo mostraram que hormônios lipídicos como testosterona, estrogênio e 17-b estradiol estimulam a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos enquanto o DHT prejudica esse processo aumentando os níveis de citocinas pró-inflamatórias e bloqueando a expressão de TGF-β pela via de sinalização do Receptor Androgênico (AR)-Smad3. O hormônio peptídico GH, além de promover o aumento dos níveis de IGF-1, extensão da fase inflamatória, inibe a diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos induzida por TGF-β, enquanto o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), o hormônio GHRH e o corticoide sintético Dexametasona (DX) reduzem a expressão de marcadores inflamatórios como COX-2 e promove um aumento na expressão de α-SMA, promovendo a contração da ferida. Nas análises in vitro, o hormônio peptídico GHRH promoveu um aumento na marcação de α-SMA, enquanto o GH reduziu esses marcadores, corroborando as análises in vivo. As principais vias estudadas foram TGF-β/Smad, MAPk e vias de bloqueio de mediadores como NFKb. Além disso, observou-se que a dose varia de 1 a 10mg/kg de estrogênio e 17-β estradiol, assim como 2mg de Dexametasona aumentam a coloração para miofibroblastos, e em GLP-1 e GHRH, doses de 3mg/kg e 100nM, respectivamente.Os estudos apresentam dados heterogêneos e limitações metodológicas, porém, a semelhança entre alguns estudos permitiu a realização de uma metanálise considerando o modelo experimental, tempo de tratamento e doses, levando a resultados consistentes e maior confiabilidade. Este estudo está registrado na plataforma PROSPERO (CRD42021264735). Palavras-chave: Regulação endócrina. Hormônios. Miofibroblastos. Cicatrização.