Farmacocinética, atividade anti-inflamatória, antinociceptiva e antioxidante do 2-benzil- 1,3-difenil-1,3-propanodiona: um enfoque na doença inflamatória intestinal e no edema de pata

Abstract

Dada a etiologia complexa das doenças inflamatórias, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas com diferentes mecanismos de ação se torna importantíssimo. Por isso, esse trabalho buscou determinar a farmacocinética e a atividade anti-inflamatória, antinociceptiva e antioxidante de um derivado sintético do dibenzoilmetano (DBM), o 2-benzil-1,3-difenil-1,3- propanodiona (DPBP) com enfoque na doença inflamatória intestinal e no edema de pata. A síntese do composto DPBP foi realizada por meio de uma reação de alquilação utilizando-se DBM como composto de partida. A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 144h, filtrada, o resíduo obtido da evaporação do solvente foi purificado em cromatografia de camada delgada e a identificação do DPBP foi realizada por ressonância magnética nuclear. A atividade farmacocinética foi avaliada pela administração do DPBP pelas vias intraperitoneal e transdérmica. A atividade anti-inflamatória foi avaliada pela indução do edema de pata com formalina e da concentração tecidual de citocinas anti-inflamatórias (IL-4 e IL-10) e pró- inflamatórias (IFN-γ), a atividade antinociceptiva foi avaliada pelo tempo que os animais passaram lambendo, sacudindo ou mordendo a pata e pelas contorções abdominais induzidas por injeção peritoneal de ácido acético. A atividade antioxidante foi avaliada pela atividade de enzimas antioxidantes como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa s- transferase (GST), pela concentração tecidual de malondialdeído (MDA) e óxido nítrico (NO). Após a administração do DPBP por via transdérmica ou intraperitoneal foi possível detectá-lo no soro dos animais por até 12 horas e a passagem do composto pelo fígado aconteceu tardiamente quando administrado na cavidade intraperitoneal e inicialmente quando administrado pela rota transdérmica. O DPBP administrado pela via transdérmica demonstrou atividade antioxidante reduzindo a concentração tecidual de óxido nítrico no intestino delgado de animais com doença inflamatória intestinal, no entanto, não apresentou capacidade de melhorar a arquitetura intestinal destes animais. A administração por via intraperitoneal reduziu o edema de pata e o tempo que os animais passaram lambendo, sacudindo ou mordendo as patas após indução da inflamação e dor pela injeção de formalina, reduziu as contorções abdominais induzidas por ácido acético e reduziu a infiltração de células de defesa na pata dos animais. Além disso, foi capaz de aumentar a produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-4 e IL- 10 e aumentar a atividade de enzimas de defesa antioxidante como SOD e GST. Dessa forma, os resultados apresentados levam a concluir que o DPBP possui atividade anti-inflamatória, antinociceptiva e antioxidante, o que o torna um importante candidato a fármaco para tratamento da inflamação e seus sintomas. Palavras-chave: Dibenzoilmetano. Beta-dicetonas. Inflamação. Fármacos anti-inflamatórios. Estresse oxidativo.Given the complex etiology of inflammatory diseases, the development of therapeutic strategies with different mechanisms of action becomes extremely important. Therefore, this work aimed to determine the pharmacokinetics and anti-inflammatory, antinociceptive and antioxidant activity of a synthetic derivative of dibenzoylmethane (DBM), 1,3-diphenyl-2-benzyl-1,3- propanedione (DPBP) with a focus on inflammatory disease bowel and paw edema. The synthesis of the DPBP compound was carried out through an alkylation reaction using DBM as the starting compound. The reaction mixture was stirred vigorously for 144h, filtered, the residue obtained from solvent evaporation was purified by thin-layer chromatography and the identification of DPBP was carried out by nuclear magnetic resonance. Pharmacokinetic activity was assessed by intraperitoneal and transdermal administration of DPBP. Anti- inflammatory activity was evaluated by formalin-induced paw edema and tissue concentration of anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) and pro-inflammatory (IFN-γ) cytokines, antinociceptive activity was evaluated by the time the animals spent licking, shaking or biting the paw and by the abdominal writhing induced by peritoneal injection of acetic acid. Antioxidant activity was evaluated by the activity of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione s-transferase (GST), by tissue concentration of malondialdehyde (MDA) and nitric oxide (NO). After transdermal or intraperitoneal administration of DPBP, it was possible to detect stable serum concentrations for up to 12 hours and the passage of the compound through the liver occurred late when administered in the intraperitoneal cavity and initially when administered by the transdermal route. DPBP administered by the transdermal route demonstrated antioxidant activity by reducing tissue concentration of nitric oxide in the small intestine of animals with inflammatory bowel disease, however, it did not show the ability to improve the intestinal architecture of these animals. Intraperitoneal administration of DPBP reduced paw edema and the time animals spent licking, shaking, or biting the paws after formalin-induced inflammation and pain, reduced the acetic acid-induced abdominal writhing as well, and reduced cell infiltration of defense in the animal's paw. Furthermore, DPBP was able to increase the production of anti-inflammatory cytokines such as IL-4 and IL-10 and increase the activity of antioxidant defense enzymes such as SOD and GST. Thus, the results presented lead to the conclusion that DPBP has anti-inflammatory, antinociceptive and antioxidant activity, which makes it an important drug candidate for the treatment of inflammation and its symptoms. Keywords: Dibenzoylmethane. Beta-diketones. Inflammation. Anti-inflammatory agents. Oxidative stress.