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Tipo: Tese
Título: The effects of environmental (cadmium) and pharmacological (CBD and THC) chemicals in the spermatogenic process
Os efeitos de químicos ambientais (cádmio) e farmacológicos (CBD e THC) no processo espermatogênico
Autor(es): Silva, Janaina da
Abstract: A significant trend towards a worldwide decline in human male fertility has been reported over the last years. In the meantime, exposure to chemicals has been proposed to potentially contribute to male reproductive disorders, in which environmental and pharmacological/recreational chemicals might induce detrimental effects on male reproductive health. Among a complex variety of environmental chemicals, cadmium (Cd) is one of the heavy metals that rank among the priority metals that are of public health significance, since Cd is considered as an endocrine disruptor. Human beings are daily exposure to Cd through occupational (e.g. production of batteries) and non-occupational (e.g. contaminated food/water, cigarette smoke) sources. Furthermore, cannabis consumption for medical and recreational purposes is on the rise. In this context of chemicals and male fertility, exposure to cannabis compounds, called phytocannabinoids (cannabinoids), could result in adverse outcomes to male reproductive health. So, this present thesis aimed to assess the impact of these two global trends, cadmium and cannabinoids, in the spermatogenic process. It is already known that cadmium induces damage to the testis. However, the mechanisms that cadmium leads to testicular histopathologies and the relationship between dose, route, and time of exposure and injuries are poorly understood. In this sense, we conducted a systematic review (Chapter 1) to answer these questions. After retrieving original studies on databases, we organized the results into an Adverse Outcome Pathway (AOP) framework. Also, a bias analysis was performed. In the 37 studies selected, it was clear that cadmium induces significant histopathologies in the murine model’s testis regarding routes, in a dose- and time-dependent manner. The damages can be observed in the first hours of exposure, mainly vascular damages suggesting that vasculature failure is the primary mechanism involved. The AOP showed that potential molecular initiating events may mimic and interfere with essential elements disrupting proteins (structural and antioxidants), change in the oxidative phosphorylation enzyme activities, and gene expression alteration, which lead to reproductive failure. However, analysis of bias showed that the current evidence presents poor methodological quality. Regarding the cannabinoid impact on male reproductive health, we performed two biological essays. In one manuscript (Chapter 2), we aimed to answer whether the two main phytocannabinoids present in cannabis could represent a hazard for adult human testis. For that, we exposed adult human testis to Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), or CBD/THC (ratio 1:1) at the concentrations from 10 -9 M to 10 -5 M for 48 hours, by using our unique ex vivo model of organotypic culture. Our findings show no alteration in testis histology, testosterone production, number of apoptotic and proliferative cells, and expression of some genes encoding important testicular proteins. Since some male reproductive problems have been hypothesized to have a fetal origin, in the last study (Chapter 3), we assessed whether prenatal exposure to CBD and THC could lead to male reproductive disorders in adult life. For that, we exposed pregnant mice from embryogenic day 6.5 (E6.5) to E15.5 to 5mg/kg/day of CBD/THC (ratio 1:1), by gavage. Then, we observed decreased testicular weight and testicular morphological alterations identified by morphometric analyses in adult offspring. However, these alterations were not followed by changes in the undifferentiated spermatogonia and Sertoli cell numbers. The gene expression analysis revealed an increase in the expression of pro-apoptotic (Bax), germ cell differentiation (Sohlh1), and regulating meiotic (Stra8) genes. Alterations in the serum testosterone levels were not observed. In general, our findings demonstrate that cadmium, an environmental pollutant, can affect the male reproductive health of murine models and lead to male infertility. On the other hand, the two main cannabinoids present in cannabis, THC and CBD, which are also used as pharmacological chemicals, do not cause acute direct effects in the testicular histophysiology using our well-characterized organotypic culture of adult human testis. However, prenatal exposure to a mixture of these cannabis-derived cannabinoids can lead to decreased testis weight of mice in adult life. Also, prenatal exposure can accelerate meiosis and cellular differentiation and induce apoptosis, based on the molecular findings, probably, contributing compensatory to the decreased testis weight. So, in mice, prenatal exposure to a mixture of THC/CBD might affect the testis biology of adult offspring. Overall, the results presented by this thesis provide new insights into male repro-toxicology and reproductive health, which might be considered to preserve fertility across the population. Keywords: Repro-toxicology. Environmental contaminant. Adverse Outcome Pathway. Δ 9 - tetrahydrocannabinol. Cannabidiol. Organotypic culture.
Uma tendência significativa para um declínio mundial na fertilidade masculina humana tem sido relatada nos últimos anos. Enquanto isso, a exposição a químicos tem sido proposta para potencialmente contribuir para os distúrbios reprodutivos masculinos, em que químicos ambientais e farmacológicos/recreacionais podem induzir efeitos prejudiciais à saúde reprodutiva masculina. Entre uma variedade complexa de produtos químicos ambientais, o cádmio (Cd) é um dos metais pesados que se classifica entre os metais prioritários com importância para a saúde pública, uma vez que o Cd é considerado como um desregulador endócrino. Os seres humanos estão expostos diariamente ao Cd por meio de fontes ocupacionais (e.g. produção de baterias) e não ocupacionais (e.g. alimentos/água contaminados e fumaça de cigarro). Além disso, o consumo de cannabis para fins terapêuticos e recreativos está em ascensão. Neste contexto de produtos químicos e fertilidade masculina, a exposição aos compostos da cannabis, chamados fitocanabinoides (canabinoides), pode resultar em resultados adversos para a saúde reprodutiva masculina. Portanto, a presente tese teve como objetivo avaliar o impacto dessas duas tendências globais, cádmio e canabinoides presentes na cannabis, no processo espermatogênico. Já se sabe que o cádmio induz danos ao testículo. No entanto, os mecanismos pelos quais o cádmio promove o aparecimento de patologias testiculares e a relação entre dose, via e tempo de exposição e lesões são pouco conhecidos. Nesse sentido, realizamos uma revisão sistemática (Capítulo 1) para responder a essas questões. Depois de recuperar estudos originais em bancos de dados, organizamos os resultados em uma estrutura de Adverse Outcome Pathway (AOP). Além disso, uma análise de viés foi realizada. Nos 37 estudos selecionados, ficou claro que o cádmio induz histopatologias significativas em testículos de modelos murinos independente de via, de maneira dose e tempo-dependente. Os danos podem ser observados nas primeiras horas de exposição, principalmente danos vasculares, sugerindo que a falha na vascularização é o mecanismo primário envolvido. A AOP mostrou que potenciais eventos moleculares iniciais podem ser o mimetismo e a interferência com elementos essenciais desregulando proteínas (estruturais e antioxidantes), alteração na atividade da enzima de fosforilação oxidativa e alteração da expressão gênica, que levam à falha reprodutiva. No entanto, a análise de viés mostrou que as evidências atuais apresentam qualidade metodológica pobre. Em relação ao impacto dos canabinoides na saúde reprodutiva masculina, realizamos dois ensaios biológicos. Em um manuscrito (Capítulo 2), buscamos responder se os dois principais fitocanabinoides presentes na cannabis poderiam representar um perigo para o testículo humano adulto. Para isso, expusemos testículos humanos adultos ao Δ 9- tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD), ou CBD/THC (proporção 1:1) nas concentrações de 10 -9 M a 10 -5 M por 48 horas, utilizando nosso modelo ex vivo único de cultura organotípica. Nossos achados não mostraram alteração na histologia testicular, produção de testosterona, número de células apoptóticas e proliferativas e expressão de genes que codificam importantes proteínas testiculares. Uma vez que alguns problemas reprodutivos masculinos foram hipotetizados como sendo de origem fetal, no último estudo (Capítulo 3) avaliamos se a exposição pré-natal ao CBD/THC poderia levar a distúrbios reprodutivos masculinos na vida adulta. Para isso, expomos camundongos fêmeas prenhas do dia de gestação 6,5 (E6,5) ao E15,5 a 5mg/kg/dia de CBD/THC (proporção 1:1), por gavagem. Observamos diminuição do peso testicular e alterações morfológicas testiculares, estas identificadas por análises morfométricas, na prole adulta. No entanto, essas alterações não foram acompanhadas por mudanças nos números de espermatogônias indiferenciadas e células de Sertoli. A análise da expressão gênica revelou um aumento na expressão de genes pró-apoptótico (Bax), de diferenciação de células germinativas (Sohlh1) e de regulação meiótica (Stra8). Não foram observadas alterações nos níveis séricos de testosterona. Em geral, nossos resultados demonstram que o cádmio, um poluente ambiental, pode afetar a saúde reprodutiva masculina de modelos murinos e conduzir à infertilidade masculina. Entretanto, os dois fitocanabinoides presentes na cannabis, THC e CBD, os quais são também utilizados como químicos farmacológicos, não causam efeitos agudos diretos na histofisiologia testicular usando nossa cultura organotípica bem caracterizada de testículo humano adulto. Porém, exposição pré-natal a uma mistura desses dois canabinoides derivados da canabis pode conduzir ao peso testicular diminuído de camundongos na vida adulta. Ainda, a exposição pré-natal pode acelerar a meiose e a diferenciação celular e induzir apoptose, baseado nos achados moleculares, provavelmente, contribuindo de forma compensatória para a diminuição do peso do testículo. Assim, em camundongos, exposição pré-natal a uma mistura de THC/CBD pode afetar a biologia testicular de proles adultas. No geral, os resultados apresentados por esta tese fornecem novos conhecimentos sobre a toxicologia reprodutiva e a saúde reprodutiva masculina, que podem ser considerados para preservar a fertilidade em toda a população. Palavras-chave: Toxicologia reprodutiva. Contaminante ambiental. Adverse Outcome Pathway. Δ 9 -tetrahidrocanabinol. Canabidiol. Cultura organotípica.
Palavras-chave: Toxicologia reprodutiva
Toxicologia ambiental
Rotas de resultados adversos
Tetra-hidrocanabinol
Canabidiol
CNPq: Histologia
Editor: Universidade Federal de Viçosa
Titulação: Doutor em Biologia Celular e Estrutural
Citação: SILVA, Janaina da. The effects of environmental (cadmium) and pharmacological (CBD and THC) chemicals in the spermatogenic process . 2021. 113 f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Estrutural) - Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2021.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://locus.ufv.br//handle/123456789/28213
Data do documento: 15-Jun-2021
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