Prospecção de compostos derivados do ácido cinâmico com potencial antimelanoma

Abstract

Melanoma é um tipo de câncer altamente agressivo e letal. As altas taxas de mortalidade estão atreladas à sua capacidade de gerar metástases. Uma vez que os tratamentos atuais apresentam resultados insatisfatórios e o melanoma tem se mostrado resistente a muitos deles, faz-se necessária a prospecção de novos compostos com potencial antimelanoma. Nesse contexto, compostos sintéticos têm sido produzidos com o intuito de melhorar outros que servem como scaffold para a síntese de novas moléculas, como derivados do ácido cinâmico. O ácido cinâmico é um ácido graxo de ocorrência natural muito utilizado na criação de novos compostos. Derivados do ácido cinâmico já apresentaram diversas atividades biológicas, inclusive antitumoral. Desse modo, o objetivo geral desse estudo foi avaliar o potencial antimelanoma de derivados do ácido cinâmico em modelo experimental in vitro de melanoma murino B16-F10. No primeiro capítulo foi feita uma introdução geral do assunto, com uma justificativa do trabalho. No segundo capítulo foi realizada uma extensa revisão do uso de células de melanoma como modelo para o screening de drogas. Já os capítulos três e quatro são artigos de pesquisa com derivados do ácido cinâmico. Em ambos os artigos foram feitos a síntese dos compostos e ensaios biológicos de citotoxicidade, proliferação e metástase para avaliação da atividade antimelanoma dos compostos. No capítulo três o composto 6b ((((oxybis(ethane-2,1-diyl))bis(oxy))bis(ethane-2,1-diyl))bis(1H-1,2,3-triazole-1,4- diyl))bis(methylene) (2E,2'E)-bis(3-phenylacrylate) foi selecionado por apresentar melhor Índice de citotoxicidade (IC 50 ), sendo esse de 57.66 µM. Além disso, em concentrações abaixo do IC 50 , o composto interferiu no ciclo celular e no comportamento metastático de células B16-F10, diminuindo migração, invasão celular e a formação de colônias. Já o capítulo quatro, o composto 3q (phenyl 2,3-dibromo-3-phenylpropanoate) foi selecionado, apresentando IC 50 de 60.28 µM. Esse composto não interferiu na viabilidade de células não- tumorais. Além disso, em concentração acima do IC 50 provocou apoptose nas células de melanoma, enquanto em baixas concentrações impactou o ciclo celular e a proliferação, além de reduzir o comportamente metastático das células, como pode ser visto nos ensaios de migração, invasão, adesão, colonização celular e polimerização da actina. Enquanto o composto 3q é um éster de ácido cinâmico, um cinamato com átomos de bromo em suacomposição, o composto 6b é um bis cinamato contendo porções 1,2,3-triazólicas. Mesmo com características diferentes, os compostos apresentaram significativa atividade biológica em células de melanoma B16-F10. Portanto, os derivados do ácido cinâmico são compostos promissores para o tratamento do melanoma. Palavras-chave: Ácido cinâmico. Atividade antitumoral. Melanoma.Melanoma is a highly aggressive and lethal type of cancer. The high mortality rates are linked to its ability to generate metastases. Since current treatments show unsatisfactory results and melanoma has been shown to be resistant to many of them, it is necessary to prospect new compounds with anti-melanoma potential. In this context, synthetic compounds have been produced to improve others that serve as scaffolds for the synthesis of new molecules, such as cinnamic acid derivatives. Cinnamic acid is a naturally occurring fatty acid widely used in the creation of new compounds. Derivatives of cinnamic acid have already shown several biological activities, including antitumor. Thus, the general objective of this study was to evaluate the antimelanoma potential of cinnamic acid derivatives in an in vitro experimental model of B16-F10 murine melanoma. In the first chapter, a general introduction of the subject was made, with a justification of the work. In the second chapter, an extensive review of the use of melanoma cells as a model for drug screening was carried out. Chapters three and four are research articles with cinnamic acid derivatives. In both articles, the synthesis of compounds and biological assays of cytotoxicity, proliferation and metastasis were performed to evaluate the antimelanoma activity of the compounds. In chapter three the compound 6b (((oxybis(ethane-2,1-diyl))bis(oxy))bis(ethane-2,1-diyl))bis(1H-1,2,3-triazole-1,4- diyl))bis(methylene) (2E,2'E)-bis(3-phenylacrylate) was selected because it had the best cytotoxicity index (IC 50 ), which was 57.66 µM. Furthermore, at concentrations below the IC 50 , the compound interfered with the cell cycle and metastatic behavior of B16-F10 cells, decreasing migration, cell invasion, and colony formation. Chapter four, the compound 3q (phenyl 2,3-dibromo-3-phenylpropanoate) was selected, showing IC 50 60.28 µM. This compound did not interfere with the viability of non-tumor cells. Additionally, at concentrations above the IC 50 , it triggered apoptosis in melanoma cells, while at low concentrations it impacted the cell cycle and proliferation, in addition to reducing the metastatic behavior of cells, as can be seen in cell migration, invasion, adhesion, colonization and actin polymerization assays. While compound 3q is a cinnamic acid ester, a cinnamate with bromine atoms in its composition, compound 6b is a bis cinnamate containing 1,2,3- triazole moieties. Even with different characteristics, the compounds showed significantbiological activity in B16-F10 melanoma cells. Therefore, cinnamic acid derivatives are promising compounds for the treatment of melanoma. Keywords: Cinnamic acid. Antitumor activity. Melanoma.