Avaliação do efeito inibitório de análogos da indan-1,3- diona contra a protease do vírus West Nile e antiviral contra os vírus Dengue e Zika

Abstract

Os flavivirus West Nile (WNV), Dengue (DENV) e Zika (ZIKV) são causadores de doenças de importância epidemiológica global. Cerca de 50-100 milhões de novas infecções por DENV são estimadas para ocorrer anualmente em mais de 100 países endêmicos, com uma maior propagação documentada para áreas anteriormente não afetadas. WNV é atualmente a causa mais comum de doença neurológica causada por um arbovírus no mundo. ZIKV está associado com um aumento significativo do número de crianças nascidas com microcefalia e distúrbios neurológicos, como a síndrome de Guillain-Barré. Apesar de alguns flavivirus já apresentarem vacinas disponíveis, DENV, WNV e ZIKV ainda não apresentam vacinação eficiente e global. Diante dos desafios para o desenvolvimento de uma vacina, pesquisas para terapias antivirais têm se tornado relevantes, principalmente para casos graves das três doenças. As proteínas virais NS3 e E são alvos moleculares particularmente interessante para compostos antiflavivirais devido aos seus papéis centrais no ciclo de vida viral. Neste trabalho, derivados da indan-1,3-diona foram testados contra esses alvos. Foi realizado ensaio enzimático com a protease de WNV; ensaios virucida, pré-tratamento e pós-tratamento em células Vero com os vírus DENV e ZIKV; além de estudo de docking para a proteína E do DENV e ZIKV e protease de WNV. A indan-1,3-diona (12) se destacou apresentando alta taxa de inibição viral e baixa toxicidade contra WNV, DENV e ZIKV, atuando como inibidor alostérico da protease de WNV e por neutralização direta do DENV e ZIKV. Sendo uma molécula obtida por um novo e mais eficiente processo sintético, é promissora e sua avaliação e aprimoramento devem ser continuadas na cadeia de etapas de validação para uma nova droga antiviral.

The flaviviruses West Nile (WNV), Dengue (DENV) and Zika (ZIKV) cause diseases of global epidemiological importance. About 50-100 million of new DENV infections are estimated for a yearly total of 100 endemic countries, with a further documented spread to previously unaffected areas. WNV is currently the most common cause of neurological disease caused by an arbovirus in the world. ZIKV is associated with a significant increase in the number of children born with microcephaly and neurological disorders, such as Guillain-Barré syndrome. Although some flaviviruses already have available vaccines, DENV, WNV and ZIKV still do not have efficient and global vaccination. Facing the challenges for the development of a vaccine, the trials for antiviral therapies has made relevant, especially for the severe cases of the three diseases. The NS3 and E viral proteins are interesting molecular target for antiflaviviral compounds due to their central roles on the viral life cycle. In this work, indan-1,3-dione derivatives were tested against these targets. An enzymatic assay was performed with a WNV protease; virucidal, pre-treatment and post-treatment assays in Vero cells with the DENV and ZIKV viruses was performed; in addition to molecular docking for an E protein of DENV and ZIKV and WNV protease. Indan-1,3-dione (12) has been shown to have high viral inhibition rate and low toxicity against WNV, DENV and ZIKV, acting as an allosteric inhibitor of WNV protease and by direct neutralization of DENV and ZIKV. Being a molecule obtained by a new and more efficient synthetic process, it is promising and its evaluation and improvement should be continued in the chain of validation steps for a new antiviral drug.