Do bioativo natural ao modelo avançado: explorando óleos essenciais e culturas 3D para novas terapias anticâncer

Abstract

O tratamento do câncer enfrenta o duplo desafio de encontrar agentes terapêuticos seletivos e desenvolver modelos pré-clínicos fidedignos para predizer a resposta clínica. Esta tese abordou ambos os desafios através de três eixos de pesquisa. O primeiro investigou o potencial de produtos naturais, revelando um perfil de atividade distinto para cada óleo essencial (OE) testado: enquanto o OE de canela (rico em fenilpropanoides) destacou-se pela alta atividade citotóxica, o OE de camomila (rico em sesquiterpenos) e o OE de noz-moscada (rico em monoterpenos) exibiram notável seletividade, respectivamente, contra células de hepatocarcinoma (IS > 77) e células de câncer de mama (IS > 13). O segundo eixo se propôs a superar as limitações metodológicas encontradas nos modelos celulares bidimensionais (2D) por meio da padronização de um modelo de esferoide celular tridimensional (3D) cultivado em substrato de rigidez controlada. O modelo 3D foi crucial para revelar que o provável mecanismo antitumoral dos OEs é a desestabilização da arquitetura do agregado via quebra da adesão célula-célula, e não apenas a citotoxicidade direta. Finalmente, o último eixo da pesquisa foi o desenvolvimento de uma plataforma ex vivo de explantes tumorais vascularizados para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), que permitiu diferenciar mecanismos de resistência a quimioterápicos, como a fuga proliferativa, validando seu potencial como ferramenta preditiva para a medicina de precisão. Em conjunto, este trabalho avança desde a prospecção de agentes bioativos até a criação de modelos preditivos complexos, contribuindo com novas ferramentas para a oncologia translacional. Palavras-chave: câncer; óleos essenciais; cultura de células 3DCancer treatment faces the dual challenge of finding selective therapeutic agents and developing reliable preclinical models to predict clinical response. This thesis addressed both challenges through three research axes. The first investigated the potential of natural products, revealing a distinct activity profile for each essential oil (EO) tested: while cinnamon EO (rich in phenylpropanoids) stood out for its high cytotoxic activity, chamomile EO (rich in sesquiterpenes) and nutmeg EO (rich in monoterpenes) exhibited remarkable selectivity against hepatocellular carcinoma cells (IS > 77) and breast cancer cells (IS > 13), respectively. The second axis aimed to overcome the methodological limitations found in two-dimensional (2D) cell models through the standardization of a three-dimensional (3D) cellular spheroid model cultivated on a substrate of controlled rigidity. The 3D model was crucial in revealing that the likely antitumor mechanism of the OEs is the destabilization of the aggregate architecture via disruption of cell-cell adhesion, and not just direct cytotoxicity. Finally, the last axis of the research was the development of an ex vivo platform of vascularized tumor explants for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which allowed the differentiation of chemotherapy resistance mechanisms, such as proliferative escape, validating its potential as a predictive tool for precision medicine. Taken together, this work advances from the prospecting of bioactive agents to the creation of complex predictive models, contributing new tools to translational oncology.is the destabilization of the aggregate architecture via disruption of cell- cell adhesion, and not just direct cytotoxicity. Finally, the last axis of the research was the development of an ex vivo platform of vascularized tumor explants for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which allowed the differentiation of chemotherapy resistance mechanisms, such as proliferative escape, validating its potential as a predictive tool for precision medicine. Taken together, this work advances from the prospecting of bioactive agents to the creation of complex predictive models, contributing new tools to translational oncology. Keywords: cancer; essential oils; 3D cell culture