Serine Arginine Protein Kinases (SRPKs) em câncer: uma revisão sistemática de SRPK2 e avaliação de possíveis mecanismos estimulatórios em melanoma metastático

Abstract

O melanoma é um tipo de câncer altamente agressivo e letal. Proteínas quinases como as SRPK1 e SRPK2 são encontradas em níveis de expressão elevados nesse câncer e contribuem com a sua progressão em metástases. Por ter sido encontrada uma possível interação entre SRPK2 e um domínio citosólico de CD74 previamente no grupo, foi hipotetizado que a cascata de sinalização celular iniciada por MIF/CD74 na membrana plasmática poderia exercer influência na ativação das SRPK1/2 intracelularmente. Assim, esse estudo objetivou analisar os impactos do tratamento de células B16-F10 de melanoma knockouts ou não-knockouts para SRPK1/2 com a proteína recombinante MIF. Os tratamentos realizados revelaram que MIF não teve efeito significativo nos fenótipos metastáticos associados à atividade de SRPK1/2 analisados in vitro, tais como proliferação celular, polimerização de filamentos de actina e formação de colônias — pelo menos considerando a linhagem B16-F10 avaliada. Ademais, foi também elaborada uma revisão sistemática com foco no papel multifacetado da SRPK2 na oncogênese. Embora a função biológica da SRPK1 em cânceres (incluindo os efeitos antitumorais da terapia direcionada a essa molécula) esteja mais bem elucidada, com variados estudos experimentais e de revisão de literatura já publicados sobre o tema, a SRPK2 ainda carecia de uma compreensão sistematizada sobre o seu papel em diferentes tipos de câncer. Constatou-se que a hiperativação de SRPK2 favorece fenótipos tumorais e/ou metastáticos em diferentes tipos de câncer por meio de vias de sinalização oncogênicas dependentes e independentes de splicing, enquanto sua inibição (genética e/ou farmacológica) atenua esses comportamentos. Adicionalmente, a expressão de SRPK2 foi associada a implicações prognósticas em uma variedade de cânceres. Dessa forma, essa proteína-quinase emerge como um potencial alvo terapêutico e um possível biomarcador tumoral. Palavras-chave: srpk; melanoma; revisão sistemáticaMelanoma is a highly aggressive and lethal form of cancer. Protein kinases such as SRPK1 and SRPK2 are highly expressed in this cancer and contribute to its progression to metastasis. Since a possible interaction between SRPK2 and a cytosolic domain of CD74 had previously been identified by the group, it was hypothesized that the cell signaling cascade initiated by MIF/CD74 at the plasma membrane could influence the intracellular activation of SRPK1/2. Thus, this study aimed to analyze the effects of treating SRPK1/2 knockout or non-knockout B16-F10 melanoma cells with recombinant MIF protein. The treatments revealed that MIF had no significant effect on the metastatic phenotypes associated with SRPK1/2 activity analyzed in vitro, such as cell proliferation, actin filament polymerization, and colony formation — at least considering the B16-F10 cell line evaluated. Furthermore, a systematic review was also conducted focusing on the multifaceted role of SRPK2 in oncogenesis. Although the biological function of SRPK1 in cancers (including the antitumor effects of therapy targeting this molecule) is better elucidated, with various experimental studies and literature reviews already published on the topic, SRPK2 still lacks a systematic understanding of its role in different types of cancer. It was found that the hyperactivation of SRPK2 favors tumor and/or metastatic phenotypes in different types of cancer through splicing-dependent and splicing-independent oncogenic signaling pathways, while its inhibition (genetic and/or pharmacological) attenuates these behaviors. Additionally, the expression of SRPK2 was associated with prognostic implications in a variety of cancers. Thus, this protein kinase emerges as a potential therapeutic target and a possible tumor biomarker. Keywords: srpk; melanoma; systematic review