Alterações prolifertativas e neoplásicas em fêmeas caninas e SRPKs (Serine/Arginine Specific-Protein Kinases) em glândulas mamárias

Abstract

As neoplasias mamárias são o tipo de câncer mais frequentemente diagnosticado em mulheres e cadelas. Os tumores mamários espontâneos em cadelas são considerados modelos valiosos para o estudo do câncer de mama humano, devido às diversas semelhanças observadas entre as neoplasias mamárias nas duas espécies. Alterações proliferativas, como a hiperplasia mamária, são comuns em glândulas mamárias macroscopicamente saudáveis de cadelas com tumores, seguindo um padrão morfológico semelhante ao observado em humanos, onde essas alterações são reconhecidas como fatores de risco para o câncer de mama. Além das similaridades morfológicas, pesquisas têm destacado semelhanças moleculares entre as neoplasias mamárias humanas e caninas, incluindo a expressão das proteínas SRPKs. Essas proteínas, envolvidas no splicing alternativo, conferem plasticidade celular às células tumorais, permitindo a produção de isoformas proteicas que favorecem o crescimento tumoral e a disseminação metastática. Para explorar melhor o papel dessas alterações nas neoplasias mamárias, este estudo inclui duas abordagens: uma análise da ocorrência de lesões proliferativas em glândulas mamárias macroscopicamente saudáveis de cadelas com câncer de mama e uma revisão sistemática sobre a relação das proteínas SRPKs com tecidos mamários saudáveis e tumorais. Foi observada uma alta ocorrência de hiperplasia mamária em glândulas saudáveis de cadelas com câncer, enquanto, em cadelas sem tumores, as glândulas permaneceram predominantemente normais. Isso sugere que alterações proliferativas, como a hiperplasia sem atipia, podem estar associadas a uma predisposição ao desenvolvimento de tumores mamários, especialmente em fêmeas não castradas. A revisão sistemática destacou que as SRPKs desempenham papéis centrais em redes moleculares complexas, envolvendo processos pró-oncogênicos como resistência à apoptose, adaptação à hipóxia, crescimento tumoral e metástase. Sua superexpressão está fortemente associada a neoplasias mamárias, principalmente ao câncer de mama triplo-negativo (TNBC), correlacionando-se a pior prognóstico e resistência a quimioterápicos. A inibição dessas proteínas mostrou potencial para reverter resistências, promover apoptose e reduzir taxas de metástases. Esses achados reforçam a relevância de estudos morfológicos e moleculares para compreender melhor as alterações associadas ao desenvolvimento e progressão de tumores mamários em cadelas. Além disso, destacam a necessidade de desenvolver compostos específicos para inibir o splicing alternativo aberrante promovido pelas SRPKs, com potencial para seu uso como marcadores tumorais e alvos terapêuticos no tratamento do câncer de mama. Palavras-chave: hiperplasia mamária; splicing alternativo; câncer de mama; glândula mamária; câncer de mama triplo negativo.Mammary neoplasms are the most commonly diagnosed type of cancer in women and bitches. Spontaneous mammary tumors in bitches are considered valuable models for studying human breast cancer due to the various similarities observed between mammary neoplasms in both species. Proliferative changes, such as mammary hyperplasia, are common in macroscopically healthy mammary glands of bitches with tumors, following a morphological pattern similar to that observed in humans, where these changes are recognized as risk factors for breast cancer. In addition to morphological similarities, research has highlighted molecular similarities between human and canine mammary neoplasms, including the expression of SRPK proteins. These proteins, involved in alternative splicing, provide cellular plasticity to tumor cells, allowing the production of protein isoforms that promote tumor growth and metastatic spread. To better explore the role of these changes in mammary neoplasms, this study includes two approaches: an analysis of the occurrence of proliferative lesions in macroscopically healthy mammary glands of bitches with breast cancer, and a systematic review on the relationship of SRPK proteins with healthy and tumor tissues. A high occurrence of mammary hyperplasia was observed in healthy glands of bitches with cancer, while in bitches without tumors, the glands remained predominantly normal. This suggests that proliferative changes, such as hyperplasia without atypia, may be associated with a predisposition to the development of mammary tumors, especially in unspayed females. The systematic review highlighted that SRPKs play central roles in complex molecular networks, involving pro-oncogenic processes such as resistance to apoptosis, adaptation to hypoxia, tumor growth, and metastasis. Their overexpression is strongly associated with mammary neoplasms, particularly triple-negative breast cancer (TNBC), correlating with worse prognosis and resistance to chemotherapy. Inhibition of these proteins showed potential to reverse resistance, promote apoptosis and reduce metastasis rates. These findings reinforce the relevance of morphological and molecular studies to better understand the alterations associated with the development and progression of mammary tumors in bitches. Additionally, they emphasize the need to develop specific compounds to inhibit the aberrant alternative splicing driven by SRPKs, with potential for their use as tumor markers and therapeutic targets in breast cancer treatment. Keywords: mammary hyperplasia; alternative splicing; breast cancer; mammary gland; triple-negative breast cancer.