Efeito do inibidor de serine arginine protein kinases (SRPKS) SRPIN340 e derivados em células murinas de câncer de mama metastático

Abstract

Globalmente, o câncer de mama é o câncer mais comum e a segunda principal causa de mortalidade e morbidade em mulheres. No Brasil, dados INCA mostram que esse câncer é o mais incidente no público feminino, além de ser a principal causa de morte por câncer neste gênero. Diversos fatores são responsáveis pela alta taxa de mortalidade do câncer de mama, onde a metástase para órgãos vitais é identificada como o principal dentre eles. Um crescente número de evidências tem associado o splicing alternativo disfuncional de genes e as atividades e/ou expressões alteradas de moléculas chaves deste processo a fenótipos metastáticos e carcinogênicos. Nesse sentido, as serine/arginine protein kinases (SRPKs), que atuam fosforilando fatores de splicing da família SR, têm sido encontradas superexpressas em diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer de mama metastático. Neste estudo foi investigada a atividade biológica de um conjunto de novas moléculas derivadas de um inibidor de SRPKs (SRPIN340) sobre células de câncer de mama e de outros tumores cuja expressão de SRPKs já foi demonstrada. A substância MR48 foi identificada por apresentar atividade citotóxica nos ensaios de viabilidade e por apresentar efeitos antimetastáticos em linhagem de célula de câncer de mama metastático 4T1, este composto também prejudicou a atividade de SRPK1 intracelularmente. Adicionalmente, foi também realizado estudo piloto visando estabelecer um modelo murino de câncer de mama metastático baseado na inoculação da linhagem 4T1 em camundongos. Para tal, animais BALB/c fêmeas foram inoculadas com suspensões das células 4T1 em diferentes densidades na 4 ª glândula mamária. O curso da doença foi monitorado, no entanto, os animais não foram capazes de gerar tumores de forma satisfatória. Novos ensaios devem ser realizados visando otimizar o estabelecimento deste modelo de câncer de mama. Em suma, este trabalho identificou uma molécula promissora que deve ser melhor avaliada em futuros estudos in vitro e in vivo. Palavras-chave: Serine Arginine Protein kinases. Células murinas. Câncer de mama metastático.

Globally, breast cancer is the most common cancer and the second leading cause of mortality and morbidity in women. In Brazil, INCA data show that this cancer is the most common among women, besides being the main cause of death by cancer in this gender. Several factors are responsible for the high mortality rate of breast cancer, where metastasis to vital organs is identified as the main one among them. A growing body of evidence has associated dysfunctional alternative gene splicing and altered activities and/or expressions of key molecules in this process with metastatic and carcinogenic phenotypes. In this regard, serine/arginine protein kinases (SRPKs), which act by phosphorylating SR family splicing factors, have been found to be overexpressed in different types of cancer, including metastatic breast cancer. In this study, the biological activity of a set of novel molecules derived from an inhibitor of SRPKs (SRPIN340) on breast cancer cells and other tumors whose expression of SRPKs has already been demonstrated was investigated. The substance MR48 was identified as showing cytotoxic activity in viability assays and antimetastatic effects in 4T1 metastatic breast cancer cell line, this compound also impaired SRPK1 activity intracellularly. In addition, a pilot study was also conducted to establish a murine model of metastatic breast cancer based on the inoculation of the 4T1 cell line in mice. For this purpose, female BALB/c animals were inoculated with suspensions of the 4T1 cells at different densities in the 4th mammary gland. The course of the disease was monitored, however, the animals were not able to generate tumors satisfactorily. New assays should be performed in order to optimize the establishment of this breast cancer model. In summary, this work identified a promising molecule that should be further evaluated in future in vitro and in vivo studies. Keywords: Serine Arginine Protein kinases. Murine cells. Breast câncer metastatic.