Dupla reação multicomponente de Povarov para obtenção de derivados de julolidinas: síntese e modificação química

Abstract

A reação multicomponente de Povarov (RMCP) vem despertando grande interesse dos químicos orgânicos sintéticos por ser um método eficiente para acessar diferentes classes de N-heterociclos como tetraidroquinolinas, quinolinas e julolidinas. Estes compostos são importantes para vários campos de pesquisa, como na área farmacológica com propriedades antibacterianas, anticancerígenas e anti- inflamatórias e na área tecnológica com aplicações como sondas fluorescentes para detecção de analitos e sensibilizantes para células solares. A reação envolve uma base de Schiff reagindo com um alqueno ou alquino rico em densidade eletrônica, catalisada por um ácido de Lewis ou Brønsted. Dentre os catalisadores avaliados para a RMCP, os calix[n]arenos vêm recebendo grande destaque. Este trabalho focou na síntese de derivados da julolidina através da dupla reação multicomponente de Povarov (DRMCP) e na modificação química de um destes derivados. Primeiramente, foram sintetizadas trinta piranojulolidinas através da DRMCP, sob condições de reação otimizadas (anilina (1 mmol), formaldeído (3 mmol), 3,4-diidro- 2H-pirano (3 mmol), ácido p-sulfônico calix[4]areno (CX4SO3H) (1 mol%), acetonitrila (2 mL), 20 minutos de reação em reator de micro-ondas a 50W de potência e 150 °C de temperatura), com rendimentos variando de 42-92%, sendo vinte e oito destas moléculas inéditas na literatura. Os produtos obtidos foram caracterizados por CLAE com coluna quiral, Espectrometria de Massas e RMN de 1H e 13C, e doze piranojulolidinas tiveram sua estrutura confirmada por difração de raios X de monocristal. Em seguida, foi desenvolvida uma nova metodologia para a síntese de vinte ciclopentenojulolidinas através da DRMCP, sob condições de reação otimizadas (anilina (1 mmol), formaldeído (3,5 mmol), ciclopentadieno (3,5 mmol), CX4SO3H (2 mol%), acetato de etila (2 mL), 20 minutos de reação a temperatura ambiente) com rendimentos variando de 75-94%, sendo dezoito destas moléculas inéditas na literatura. Os produtos obtidos foram caracterizados por CLAE com coluna quiral, Espectrometria de Massas e RMN de 1H e 13C. Por fim, foi sintetizado o iodeto de trifenilfosfônio derivado da ciclopentenojulolidina, através de reação de acoplamento com paládio e trifenilfosfina. O produto obtido foi caracterizado por Espectrometria de Massas de Alta Resolução e RMN de 1H, 13C e 31P, e a estrutura foi confirmada por difração de raios X de monocristal. O iodeto foi convertido para cloreto por meio de cromatografia de troca iônica. O produto obtido foi caracterizado por Espectrometria de Massas de Alta Resolução e RMN de 1H, 13C e 31P. Foram realizados experimentos de cinética em um espectrômetro de RMN para avaliar a reatividade do ânion cloreto em reações SN2 com 1-iodooctano e o valor da constante de pseudo-primeira ordem (k) foi determinado como k = 0,000292 s-1. O valor obtido foi comparado com a literatura e se aproximou ao do cloreto de fosfazênio, utilizado como padrão de cátion fracamente coordenante, cujo valor relatado foi de 0,000308 s-1. Este resultado demonstra o potencial do composto sintetizado para futuras modificações estruturais e estudos de novas aplicações. Até o presente momento, não existem relatos na literatura deste tipo de modificação e estudo com derivados das julolidinas. Palavras-chave: compostos N-heterocíclicos; micro-ondas; organocatálise; calix[n]arenos; sais de trifenilfosfônioThe multicomponent Povarov reaction (MCPR) has been attracting great interest from synthetic organic chemists, as it is an efficient method for accessing different classes of N-heterocycles such as tetrahydroquinolines, quinolines, and julolidines. These compounds are important in various research fields, including pharmacology, where they exhibit antibacterial, anticancer, and anti-inflammatory properties, and technology, with applications as fluorescent probes for analyte detection and as sensitizers for solar cells. The reaction involves a Schiff’s base reacting with an electron-rich alkene or alkyne, catalyzed by a Lewis or Brønsted acid. Among the catalysts evaluated for the MCPR, calix[n]arenes has emerged as highly promising. This work focused on the synthesis of julolidine derivatives through the double multicomponent Povarov reaction (DMCPR) and the chemical modification of one of these derivatives. Initially, thirty pyranojulolidines were synthesized via the DMCPR under optimized conditions (aniline (1 mmol), formaldehyde (3 mmol), 3,4-dihydro- 2H-pyran (3 mmol), p-sulfonic acid calixarene (CX4SO3H) (1 mol%), acetonitrile (2 mL), 20 minutes in a microwave reactor at 50 W power and 150 °C), with yields ranging from 42% to 92%. Twenty-eight of these molecules are unpublished. The products obtained were characterized by chiral HPLC, mass spectrometry, and 1H and 13C NMR, and the structures of twelve pyranojulolidines were confirmed by single-crystal X-ray diffraction. Then, a new methodology was developed for the synthesis of twenty cyclopentenejulolidines through the DMCPR under optimized conditions (aniline (1 mmol), formaldehyde (3.5 mmol), cyclopentadiene (3.5 mmol), CX4SO3H (2 mol%), ethyl acetate (2 mL), 20 minutes at room temperature), with yields ranging from 75% to 94%. Eighteen of these molecules are unpublished. The products obtained were characterized by chiral HPLC, mass spectrometry, and 1H and 13C NMR. Finally, the triphenylphosphonium iodide derivative of cyclopentenejulolidine was synthesized through a palladium-catalyzed coupling reaction with triphenylphosphine. The product obtained was characterized by high- resolution mass spectrometry and 1H, 13C, and 31P NMR, and its structure was confirmed by single-crystal X-ray diffraction. The iodide was converted to chloride by ion-exchange chromatography, and the resulting product was characterized by high- 1H, 13C, resolution mass spectrometry and and 31P NMR. Kinetic experiments were carried out using NMR spectroscopy to evaluate the reactivity of the chloride anion in SN2 reactions with 1-iodooctane, and the pseudo-first order rate constant (k) was determined as k = 0.000292 s-1. The value obtained was compared with the literature and was close to that of phosphazenium chloride, which is used as a standard for weakly coordinating cations, with a reported value of 0.000308 s-1. This result shows the potential of the synthesized compound for future structural modifications and studies of new applications. To date, there are no reports in the literature of this type of modification and study with julolidine derivatives. Keywords: N-heterocyclic compounds; microwave; organocatalysis; calix[n]arenes; triphenylphosphonium salts