Síntese de novos derivados de isobenzofuranona, avaliação da atividade anticolinesterásica e estudos de docking

Abstract

Uma vez já reportado o interesse na descoberta de novos inibidores das colinestera- ses, sintetizou-se neste trabalho uma série de novos ésteres tendo estes o núcleo isobenzofuranona. A avaliação da capacidade inibitória das colinesterases por estes derivados permitiu concluir, assim como era esperado, que a esterificação do núcleo isobenzofuranona presente no àcido (±)-(3aR,4S,5S,7aR)-5-metil-3-oxo- 1,3,3a,4,5,7a-hexaidroisobenzofuran-4-carboxílico (±)-JD teve uma resposta positiva para o aumento da atividade deste composto. A obtenção do ácido (±)-JD deu-se por meio da reação de Diels-Alder entre o anidrido maleico e o álcool sórbico. Nesta rea- ção apenas o produto oriundo da aproximação endo foi observado. A síntese dos és- teres (±)-JDE-01 a (±)-JDE-17 foi realizada por uma reação do tipo S N 2 do ácido (±)- JD na presença de base e o respectivo haleto orgânico. Estas reações apresentaram rendimentos que variaram de 79 a 96%. Dos compostos sintetizados e avaliados na inibição das colinesterases, o derivado (±)-JDE-04 foi o que apresentou maior valor de inibição da acetilcolinesterase (44,2 ± 2,0 %) e, portanto, foi avaliado frente a en- zima butirilcolinesterase apresentando um excelente valor de inibição (84,56 ± 0,55 %).

Once reported the interest in the discovery of new inhibitors of the cholinesterases, a series of new esters having been the core of the isobenzofuranone was synthesized in this work. The evaluation of the inhibitory capacity of the cholinesterases by these derivatives allowed to conclude, as expected, that the esterification of the isobenzofu- ranone nucleus present in (±)-(3aR,4S,5S,7aR)-5-methyl-1,3,3a,4,5,7a-hexahydroiso- benzofuran-4-carboxylic acid (±)-JD had a positive response to increase the activity of this compound. The (±)-JD acid was obtained by the Diels-Alder reaction between ma- leic anhydride and sorbic alcohol. In this reaction only the product coming from the endo approximation was observed. Synthesis of esters (±)-JDE-01 to (±)-JDE-17 was carried out by a S N 2 type reaction of (±)-JD in the presence of base and the respective organic halide. These yields ranged from 79 to 96%. Of the compounds synthesized and evaluated in the inhibition of cholinesterases, the derivative (±)-JDE-04 was the one with the highest inhibition value of acetylcholinesterase (44.2 ± 2.0%) and, there- fore, was evaluated against the butyrylcholinesterase enzyme presenting an excellent inhibition value (84.56 ± 0.55%).