Síntese e caracterização por RMN e cálculos DFT de lactonas sesquiterpênicas

Abstract

As lactonas sesquiterpênicas pertencem a um grupo de metabolitos secundários encontrados em plantas da família Asteraceae, e apresentam amplo espectro de atividades biológicas. Merecem destaque também os endoperóxidos, que são conhecidos por suas atividades citotóxicas e antimaláricas. A elucidação estrutural é um aspecto relevante, mas não é incomum de se encontrar na literatura atribuições estruturais incompletas ou que foram feitas de maneira incorreta. Cálculos baseados na mecânica quântica são frequentemente utilizados para computar deslocamentos químicos de RMN de 1H e de 13C, e depois utiliza-los em comparação com os dados experimentais a fim de se estabelecer a estrutura correta entre diversos candidatos. Visando a síntese de compostos bioativos, previu-se a síntese de um novo endoperóxido a partir da lactona sesqueterpênica α- santonina (1a). A transformação fotoquímica da α-santonina (1a) resulta na mazdassantonina (2a), seguido por foto-oxidação catalisado por Rosa de bengala da origem à um novo endoperóxido, com rendimento global de 23% a partir da α-santonina (1a). O endoperóxido sintetizado apresenta cinco centros estereogênicos e é um análogo do agente antimalárico artemisinina XXVIII. A estereoquímica dos centros estereogênicos do endoperóxido foram atribuídas através da análise dos espectros de RMN e por cálculos teóricos. Ambas abordagens estiveram de acordo e a estrutura do endoperóxido foi estabelecida como (3S,3aS,5aS,8R,9bS)-3,6,6-trimetil-3,3a,4,5,8,9b-hexahidro- 2H-5a,8-epidioxinafto[1,2-b]furan-2,7(6H)-dione (endo1). As 2H-cromen-2-onas, conhecidas como cumarinas, e mais especificamente as furanocumarinas, são metabolitos secundários encontrados em plantas da família Rutaceae, e apresentam diversas propriedades farmacológicas. Se inspirando nesta classe de compostos e nas lactonas sesquiterpênicas, objetivou se a síntese de dois análogos, um bromado e outro clorado, a partir do ácido fotossantônico (3a). O ácido foi sintetizado a partir da transformação fotoquímica da α-santonina (1a) em meio prótico, resultando no ácido fotossantônico (3a) com rendimento de 45%, e que por meio de uma reação de halolactonização utilizando Cl 2 ou Br 2 , resultou nos produtos bromados e clorados com rendimento de 95 e 86% respectivamente. Os produtos obtidos possuem 4 centros estereogênicos, e a configuração destes foram confirmados em conjunção com os dados de RMN, de cálculos teóricos, e por meio da análise de erro médio absoluto (EMA) e de DP4. Todas as abordagens estão de acordo e a estrutura dos produtos bromado e clorado foram definidas como (3S,3aS,5aR)-5a-(2- bromopropan-2-il)-3-metil-3,3a,5,5a,8,9b-hexahidro-4H-furo[2,3-f]cromeno-2,7-diona (BR2) e (3S,3aS,5aR)-5a-(2-cloropropan-2-il)-3-metil-3,3a,5,5a,8,9b-hexahidro-4H-furo[2,3-f]cromeno- 2,7-diona (CL2). Por último, cálculos teóricos indicaram os produtos BR2 e CL2 como os produtos termodinâmicos e cinéticos da reação. PALAVRAS-CHAVE: Lactonas sesquiterpênicas. Endoperóxido. Cromenodiona. Fotoquímica. RMN. Cálculo teórico.

Sesquiterpene lactones are secondary metabolites found in plants of Asteraceae family and have a wide range of biological activities. Also worth mentioning are endoperoxides, which are known for their antimalarial activity. Structural elucidation is a relevant aspect; however, it is not uncommon to find mistakenly or incomplete structural assignments in the literature. Calculations based in quantum mechanics are frequently used to compute 1H and 13C NMR chemical shifts, and after comparing with the experimental data, to establish the correct structure from diverse candidates. Aiming the synthesis of bioactive compounds, we have envisaged the synthesis of a novel endoperoxide from the natural sesquiterpene lactone  -santonin (2). Photochemical transformation of α-santonin (2) to mazdassantonin (4) followed by photo-oxidation catalyzed by rose Bengal afforded a novel endoperoxide (endo1). The endoperoxide synthesized presents five stereogenic centers and is analogous to the antimalarial agent artemisinin (1). The relative stereochemistries of the stereogenic centers of the endoperoxide were established by NMR analyses and confirmed by theoretical calculations. All approaches were in complete agreement and the structure of mazdasantonin endoperoxide was established as (3S,3aS,5aS,8R,9bS)-3,6,6-trimethyl- 3,3a,4,5,8,9b-hexahydro-2H-5a,8-epidioxynaphtho[1,2-b]furan-2,7(6H)-dione. The class of 2H- Chromene-2-ones known as coumarins and specifically furanocoumarins, are metabolites found in high plants of the Rutaceae family, and they are known to possess several pharmacological proprieties. Inspired by this class of natural compounds and sesquiterpene lactones, this work aimed to synthesize two halogenated analogs, starting with photossantonic acid (3a). The acid was synthesized by a photochemical transformation of α-santonin (1a) in protic media, resulting in photossantonic acid (3a) with a 45% yield, and through halolactonization reaction using Cl 2 and Br 2 , afforded a brominated a chlorinated product in 95 and 86% yield respectively. The products obtained have four stereogenic centers, and these were confirmed with the conjunction of NMR data, theoretical calculations and by use of MAE and DP4 analysis. All approaches were in agreement and the structure of the brominated and chlorinated products was defined as (3S,3aS,5aR)-5a-(2-bromopropan-2-yl)-3-methyl-3,3a,5.5a,8,9b-hexahydro-4H-furo[2,3-f] chromene-2,7-dione (BR2) and (3S,3aS,5aR)-5a-(2-chloropropan-2-yl)-3-methyl-3.3a,5.5a,8.9b- hexahydro-4H-furo[2,3-f]chromene-2,7-dione (CL2). Finally, theoretical calculations indicated the products BR2 and Cl2 as the thermodynamic and kinetic products of the reaction. KEYWORDS: Sesquiterpene lactones. Endoperoxide. Chromendione. Photochemistry. NMR. Theoretical calculations.