Derivados 1,2,3-triazólicos da ftalimida e trifluorometilaril amidas: sínteses e avaliações de atividades citotóxica, fungicida e contra microalgas e cianobactérias

Abstract

Os derivados da ftalimida, assim como os compostos triazólicos, são classes de substâncias que apresentam um diversificado espectro de bioatividades e que vêm atraindo a atenção de vários grupos de pesquisa. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de derivados da ftalimida contendo o núcleo 1,2,3-triazólico visando a avaliação de suas atividades fungicida e citotóxica. Para a síntese de trinta e dois derivados da ftalimida, foram empregadas reações de substituição nucleofílica bimolecular, diazotação e de cicloadição (C) 1,3-dipolar entre um alcino terminal (A) e uma azida orgânica (A) catalisada por cobre (Cu(I)) (reação CuAAC ou reação “click”). A reação “click”, entre diferentes azidas orgânicas e os alquinos terminais 2-(prop-2-in-1-il) isoindolina-1,3-diona e 2-(pent-4-in-1-il)isoindolina-1,3-diona, correspondeu à etapa chave envolvida na preparação dos derivados da ftalimida, os quais foram obtidos com rendimentos compreendidos entre 40 e 97%. Os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia no IV e RMN de 1 H e de 13 C. Os derivados foram avaliados em relação à sua ação fungicida e os resultados obtidos mostraram que os compostos não apresentaram efeito contra os fungos avaliados (Pyricularia grisea, Colletotrichum gloeosporioide e Sclerotinea sclerotiorum). Os resultados (expressos por contagem de células e teor de massa seca livre de cinzas) obtidos na avaliação da atividade desses compostos alvo de estudo contra microalgas e cianobactérias, não demostraram nenhuma alteração metabólica significativa. Em contrapartida, de forma inesperada observou-se uma diminuição da expressão de teor de aminoácidos e proteínas. Os derivados tiveram seus efeitos também avaliados contra as linhagens tumorais B16F10 (melanoma metastático murino), MDA-MB-231 (adenocarcinoma de mama), HeLa (câncer de colo do útero) e HepG2 (câncer de fígado). Os derivados 2-[(1-(4- isopropilbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]isoindolina-1,3-diona (5i) e 2-[3-(1-(4- trifluorometoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) propil]isoindolina-1,3-diona (7g) foram os mais ativos contra as linhagens B16F10 e MDA-MB-231, respectivamente. O xxiicomposto 5i reduziu a viabilidade celular em cerca de 56% após 72 h de incubação e na concentração de 100 µmol L -1 . Já o composto 7g diminuiu a viabilidade celular em cerca de 43% na concentração de 100 µmol L -1 e após 48 h. Subsequentes modificações na unidade estrutural ftalimida não resultaram em derivados mais ativos do ponto de vista de citotoxicidade. Apenas o derivado 2-(3-(1-(3-bromobenzil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)propil)isoindolina-1,3-diona (7o) foi capaz de decrescer a viabilidade celular em cerca de 45% frente a linhagem HepG2 após 48h de incubação e na concentração de 100 µmol L -1 . Na presente investigação, são apresentados ainda os resultados oriundos da avaliação da atividade antilêucêmica do SRPIN 340. Este composto corresponde a uma trifluorometilaril amida que atua como inibidor de cinases SRPKS. O SRPIN 340 e uma série de seus análogos tiveram sua atividade antimetastática avaliada e os resultados também são descritos.

Phthalimide derivatives, as well as triazolic compounds, are classes of substances that have a diverse spectrum of bioativities and have attracted the attention of several research groups. The objective of the present investigation was to synthesize a series of phthalimide derivatives containing the 1,2,3-triazole nucleus and the evaluation of their fungicidal and cytotoxic activities. For the synthesis of thirty-two phthalimide derivatives, it was used nucleophilic bimolecular substitution, diazotization, and the copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC or click reaction) reactions. The click reaction between different organic azides and the terminal alkynes 2-(prop-2- yn-1-yl) isoindoline-1,3-dione and 2-(pent-4-yn-1-yl)isoindoline-1,3-dione corresponded to the key step involved in the preparation of the phthalimide derivatives, which were obtained in yields between 40 and 97%. The synthesized compounds were characterized via IR and 1 H and 13 C NMR spectroscopy techniques. Subsequently, the derivatives were evaluated in relation to their fungicidal action. The results obtained showed that the compounds did not present activity against the evaluated fungi species (Pyricularia grisea, Colletotrichum gloeosporioide and Sclerotinea sclerotiorum). The results (expressed as cell count and ash-free dry matter content) obtained in the evaluation of the activity of these target compounds against microalgae and cyanobacteria did not show any significant metabolic changes. In contrast, a decrease in expression of amino acid and protein content was unexpectedly observed. Such a result requires further research and other complementary analyzes that may justify these results. Also, the cytotoxic activity of the phthalimides containing triazole portions was evaluated against the B16F10 (murine metastatic melanoma), MDA-MB-231 (breast adenocarcinoma), HeLa (cervical carcinoma) and HepG2 (liver cancer). The derivatives 2-((1-(4- isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (5i) and 2-(3-(1-(4- (trifluoromethoxy)benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione (7g) were the most active against the B16F10 and MDA-MB-231 cell lines, respectively. Compound 5i reduced cell viability by about 56% after 72 h of incubation and at the xxivconcentration of 100 μmol L -1 . Compound 7g decreased cell viability by about 43% at the concentration of 100 μmol L -1 and after 48h. Subsequent modifications in the structural of phthalimides derivatives did not result in more active derivatives from the cytotoxicity point of view. Only derivative 2-(3-(1-(3-bromobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4- yl)propyl)isoindoline-1,3-dione (7o) was able to decrease cell viability by about 45% against the HepG2 line after 48 h of incubation and at the concentration of 100 μmol L -1 . In the present investigation is also described the results of the antileukemia evaluation of SRPIN 340. This trifluoromethylaryl amide is an inhibitor of SRPK kinases. This compound and analogues of it had their antimetastic activity evaluated and the results are also described.