Síntese de ésteres derivados do bis-eugenol e avaliação de suas atividades fungicida e leishmanicida

Abstract

Os metabólitos secundários, também conhecidos como produtos naturais, têm sido fonte de inspiração tanto para a academia quanto para as indústrias farmacêutica e agroquímica, visando a obtenção de substâncias bioativas destinadas ao tratamento de doenças e ao controle de pragas agrícolas. Este estudo teve como objetivo a síntese e a avaliação das atividades leishmanicida e fungicida de dezoito ésteres derivados do produto natural bis-eugenol (1). A rota sintética utilizada para a síntese dos compostos incluiu, na primeira etapa, a reação de acoplamento oxidativo do eugenol para a obter o bis-eugenol (1), alcançando um rendimento de 97%. Em seguida, este composto foi empregado em reações de esterificação de Steglich com diferentes ácidos carboxílicos aromáticos, resultando na obtenção dos ésteres 2a─2r com rendimentos variando de 34 a 93%. Os compostos sintetizados foram caracterizados por meio de técnicas como espectroscopia no infravermelho e espectroscopia unidimensional de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C. A avaliação da atividade leishmanicida dos compostos sintetizados foi conduzida contra as formas promastigota de Leishmania amazonensis, Leishmania brasiliensis e Leishmania infantum, agentes etiológicos da leishmaniose cutânea e visceral. Os compostos mais ativos frente a estas espécies foram o 2-bromobenzoato de 5,5'- dialil-2'-hidroxi-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-ila (2j) e 2-nitrobenzoato de 5,5'-dialil-2'- hidroxi-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-ila (2p), apresentando valores de IC50 inferiores a 50 µg mL-1. Além disso, avaliou-se a atividade fungicida dos ésteres derivados do bis-eugenol (1) frente ao fungo fitopatogênico Fusarium oxysporum, causador de fusariose em cultivares de bananeiras. Os resultados indicaram que, dentre os dezoito compostos avaliados, o 3- nitrobenzoato de 5,5'-dialil-2'-hidroxi-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-ila (2q) foi o mais ativo, apresentando média de crescimento micelial de 91,71%, em comparação com 100% no controle negativo, sendo mais efetivo que o bis-eugenol (1). Os resultados obtidos nesta pesquisa apontam a possibilidade de utilização de ésteres derivados do bis-eugenol como ponto de partida para o desenvolvimento compostos bioativos destinados ao tratamento da leishmaniose e ao controle de fungos fitopagotgênicos.

The secondary metabolites, also known as natural products, have been a source of inspiration for both academia and the pharmaceutical and agrochemical industries, aiming to obtain bioactive substances for the treatment of diseases and the control of agricultural pests. This study aimed to synthesize and evaluate the leishmanicidal and fungicidal activities of eighteen esters derived from the natural product bis-eugenol (1). The synthetic route used for the compound synthesis included, in the first step, the oxidative coupling reaction of eugenol to obtain bis-eugenol (1), with a yield of 97%. Subsequently, this compound was used in esterification reactions with different aromatic carboxylic acids, resulting in the synthesis of esters 2a─2r with yields ranging from 34 to 93%. The synthesized compounds were characterized using techniques such as infrared spectroscopy and one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy for 1H and 13C. The evaluation of the leishmanicidal activity of the synthesized compounds was conducted against the promastigote forms of Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, and Leishmania infantum, the etiological agents of cutaneous and visceral leishmaniasis. The most active compounds against these species were 2-bromobenzoate of 5,5'-diallyl-2'-hydroxy-3,3'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl (2j) and 2- nitrobenzoate of 5,5'-diallyl-2'-hydroxy-3,3'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl (2p), with IC50 values below 50 µg mL-1. Additionally, the fungicidal activity of esters derived from bis- eugenol (1) was evaluated against the phytopathogenic fungus Fusarium oxysporum, the causative agent of fusariosis in banana cultivars. The results indicated that, among the eighteen compounds evaluated, 3-nitrobenzoate of 5,5'-diallyl-2'-hydroxy-3,3'-dimethoxy-[1,1'- biphenyl]-2-yl (2q) was the most active, showing an average mycelial growth inhibition of 91.71%, compared to 100% in the negative control, being more effective than bis-eugenol (1). The results obtained in this research point to the possibility of using esters derived from bis- eugenol (1) as a starting point for the development of bioactive compounds for the treatment of leishmaniasis and the control of phytopathogenic fungi.