Síntese, citotoxicidade e estudo da relação estrutura-atividade de novas lactonas sesquiterpênicas derivadas da α-santonina

Abstract

Levando em consideração o amplo espectro de atividades biológicas apresentado pelas lactonas sesquiterpênicas, os poucos estudos sobre a correlação estrutura-atividade biológica, bem como a limitada disponibilidade desses compostos na natureza, esse trabalho tem como objetivo a síntese, a avaliação da citotoxicidade e o estudo da relação estrutura-atividade de novas lactonas sesquiterpênicas derivadas da α-santonina. As investigações realizadas resultaram na obtenção de 21 compostos, com rendimentos variando de 4,5 a 100%. Esses compostos foram preparados por meio de diferentes tipos de reações (reações fotoquímicas, como por exemplo, fotooxigenacão e fotoadição e reações de oxidação). As reações fotoquímicas foram realizadas sob diversas condições, variando-se o solvente, a fonte de radiação e o tipo de reator. A citotoxicidade dos compostos foi avaliada contra as linhagens celulares tumorais HL-60 (leucemia), SF-295 (sistema nervoso central), HCT-8 (cólon), MDA-MB-435 (melanoma), UACC-257 (melanoma), A549 (pulmão), OVACAR-8 (ovário), A704 (rins), e PC3 (próstata). Os seis compostos, que possuem o grupo α-metileno-γ-butirolactona em sua estrutura, exibiram citotoxicidade relativamente elevada contra as linhagens tumorais testadas, com valores de IC50 na faixa de 0,36 a 16,40 µmol L-1. Adição de um grupo endoperóxido ao composto 11,13-desidromazdassantonina, dando uma mistura de isômeros, aumentou significativamente a potência contra as linhagens tumorais testadas, com valores de IC50 de 1,45 µmol L-1 (HL-60), 2,54 µmol L-1 (SF-295), 4,35 µmol L-1 (HCT-8) and 3,26 µmol L-1 (MDA-MB-435). Esses resultados indicam que o grupo endoperóxido e o grupo α-metileno-γ-butirolactona têm importantes papéis no mecanismo pelo qual as lactonas sesquiterpênicas exercem sua atividade citotóxica. Visando aprofundar nosso conhecimento sobre a relação estrutura-atividade de lactonas sesquiterpênicas, foi realizado um estudo quântico e quimiométrico de lactonas sesquiterpênicas com citotoxicidade contra células tumorais. O método semi- empírico PM6 foi empregado para calcular um conjunto de descritores moleculares de 20 lactonas sesquiterpênicas com citotoxicidade contra células tumorais (HL-60). A Análise de Componentes Principais (PCA) e a Análise de Agrupamento Hierárquico (HCA) foram utilizadas para se obter possíveis relações entre os descritores calculados e a citotoxicidade das lactonas. Quatro descritores foram identificados como responsáveis pela separação entre compostos ativos e inativos: EHOMO (energia do orbital molecular de mais alta energia); Q11 (carga atômica sobre o carbono C11); Q12 (carga atômica sobre o carbono C12) e Q13 (carga atômica sobre o carbono C13). Esses resultados reforçaram a importância do grupo α-metileno-γ-butirolactona para a citotoxicidade de lactonas sesquiterpênicas.

Considering the wide spectrum of biological activities presented by sesquiterpene lactones, the few studies about the correlation structure-biological activity, as well as the limited availability of these compounds in nature, this work aims the synthesis, cytotoxicity and the study of structure-activity relationship of new sesquiterpene lactones derived from α-Santonin. The investigations resulted in the development of 21 compounds, with yields ranging from 4.5 to 100%. These compounds were prepared using different types of reactions (photochemical reactions, such as photooxygenation and photoaddition and oxidation reactions). The photochemical reactions were performed under various conditions, varying the solvent, the radiation source and type of reactor. The cytotoxicity of the compounds was tested against tumor cell lines: HL-60 (leukemia), SF-295 (central nervous system), HCT-8 (colon), MDA-MB-435 (melanoma), UACC-257 (melanoma), A549 (lung), OVACAR-8 (ovarian), A704 (renal), and PC3 (prostate) human cancer cell lines. The 6 compounds, which show the α-methylene-γ-butyrolactone group in their structure, exhibited relatively high cytotoxicity against tumor cell lines tested, with IC50 values in the range from 0.36 to 16.40 μmol L-1. Addition of an endoperoxide group to the compound 11,13-dehydromazdasantonin, giving a mixture of isomers, significantly increased the potency against tumor cell lines tested with IC50 values of 1.45 μmol L-1 (HL- 60), 2.54 μmol L-1 (SF-295), 4.35 μmol L-1 (HCT-8) and 3.26 μmol L-1 (MDA-MB-435). These results indicate that the endoperoxide group and the group α-methylene-y-butyrolactone have important roles in the mechanism by which the sesquiterpene lactones exert their cytotoxic activity. In order to deepen our understanding of structure-activity relationship of sesquiterpene lactones, was performed a quantum and chemometric study of sesquiterpene lactones with cytotoxic activity against tumor cells. The semi-empirical PM6 method was used to calculate a set of molecular descriptors of 20 sesquiterpene lactones with cytotoxic activity against tumor cells (HL-60). The Principal Component Analysis (PCA) and Hierarchical Cluster Analysis (HCA) were used to obtain possible relationships between the calculated descriptors and cytotoxicity of lactones. Four descriptors were identified as responsible for the separation between active and inactive compounds: EHOMO (highest occupied molecular orbital energy); Q11 (Net atomic charge on C11); Q12 (Net atomic charge on C12) and Q13 (Net atomic charge on C13). These results emphasized the importance of the group α-methylene-γ-butyrolactone to the cytotoxicity of sesquiterpene lactones.