Síntese e avaliação da atividade anticâncer de novas amidas derivadas do ácido fotossantônico

Abstract

Os produtos naturais são fonte de compostos químicos com características variadas que, em alguns casos, vem sendo utilizados como modelos para a síntese de novas substâncias bioativas. Dessa forma, a primeira etapa do presente trabalho foi a conversão fotoquímica da α- santonina [12], uma lactona sesquiterpênica de origem natural, no ácido fotossantônico [17]. A transformação in situ do ácido [17] no respectivo cloreto de ácido com cloreto de oxalila possibilitou a utilização deste intermediário em reações de substituição nucleofílica pelo tratamento com diferentes aminas, resultando na síntese de 18 novos compostos [18-35] com rendimentos elevados para a maioria das amidas. Essas substâncias foram caracterizadas pela análise dos espectros no IV, RMN de 1 H e 13 C, experimentos bidimensionais COSY e HETCOR e por espectrometria de massas. As estruturas [12] e [17-35] tiveram a atividade anticâncer avaliada sobre a linhagem de células leucêmicas Jurkat. Na concentração de 100 µ molL -1 foi possível constatar que as substâncias [17], [22], [26], [29], [30], [31], [32] e [34] foram as que mais inibiram a proliferação da linhagem de células testada. Com exceção do composto [31], que se manteve consideravelmente ativo mesmo na menor concentração avaliada, a diminuição da concentração proporcionou uma queda na atividade anticâncer desses compostos. Embora o valor obtido na determinação do IC 50 para [31] tenha sido superior ao verificado para o fármaco comercial etoposídio (VP-16), foi possível observar que a metodologia sintética utilizada foi favorável ao desenvolvimento de uma substância mais ativa que o precursor [17] sobre a inibição da proliferação da linhagem de células Jurkat. Esses resultados sugerem que a utilização de alguns produtos naturais como modelos em síntese orgânica é uma estratégia que possibilita a obtenção de derivados sintéticos mais ativos. Entretanto, são necessários novos estudos de atividade dos compostos sintetizados sobre outras linhagens de células objetivando um maior conhecimento do potencial anticâncer dos mesmos, assim como novos ensaios que possibilitem um maior conhecimento sobre o potencial biológico da nova classe de compostos sintetizada.

Natural products are a source of chemical compounds with different characteristics that in some cases has been used as models for the synthesis of new compounds with biological potential. Thus, the first step of this work was the photochemical conversion of α-santonin [12], a natural sesquiterpenic lactone, in photosantonic acid [17]. The transformation in situ of the acid [17] on the respective acid chloride by treatment with oxalyl chloride allowed the use of nucleophilic substitution with different amines, resulting in the synthesis of 18 novel compounds [18-35] with high yields for amides majority. The synthesized compounds were characterized by infrared, 1 H and 13 C NMR spectroscopy, two-dimensional experiments COSY/HETCOR and mass spectrometry. The compounds [12] and [17-35] have their anticancer activity evaluated on Jurkat leukemic cell line. Concentration of 100 µ molL -1 was established that the substances [17], [22], [26], [29], [30], [31], [32] e [34] were the most active on the inhibition of the proliferation of the tested cell line. Excepting to compound [31], which remained substantially active even at the lowest concentration evaluated, a decrease on concentration led to a decrease on the anticancer activity of the compounds. Although the value obtained on IC 50 determination for the compound [31] was higher than for the commercial drug etoposide (VP-16), it was observed that the synthetic methodology used was favorable to the development of a substance more active than the precursor [17] on the inhibition of proliferation of the Jurkat cell line. These results suggest that the use of natural products as models in organic synthesis is a strategy that allows the obtaining of more active derivatives. However, additional studies of the activity of the synthesized compounds on other cell lines are necessary to gain further knowledge of the anticancer potential, as well as new tests that allow a better understanding of the biological potential of the new class of synthesized compounds.