Síntese de 1,2,3-triazóis inspirados na piperina e no eugenol e avaliação de bioatividades

Abstract

A piperina e o eugenol são duas substâncias naturais com atividades biológicas atrativas. A estrutura química desses compostos permite modificações, possibilitando a obtenção de derivados potencialmente bioativos. Os compostos 1,2,3-triazóis também apresentam um amplo espectro de atividades biológicas, incluindo leishmanicida, anti-HIV, anticancerígena, antibacteriana e fungicida. Este trabalho teve como objetivo sintetizar uma série de análogos da piperina e do eugenol contendo fragmentos 1,2,3-triazólicos e avaliar suas possíveis bioatividades. Para a síntese dos triazóis e seus respectivos intermediários inspirados na piperina, inicialmente realizou-se a extração da piperina da pimenta-do-reino (Piper nigrum) utilizando o aparelho de Soxhlet, obtendo um rendimento de 4%. Para a síntese dos intermediários, foram realizadas reações de hidrólise básica para obter o ácido pipérico (rendimento de 80%) e uma esterificação de Steglich para sintetizar o alquino (rendimento de 87%). A reação click foi uma etapa determinante para a obtenção dos treze derivados triazólicos (4a-4m), ocorrendo entre as azidas orgânicas (a-m) e o alquino terminal 3. Os produtos finais (4a-4m) foram obtidos com rendimentos variando de 36% a 84%. A piperina isolada neste trabalho e os compostos sintetizados (2, 3, 4a-4m) foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho, espectrometria de massas e espectroscopia de RMN de 1H e 13C. A avaliação da atividade inseticida dos derivados da piperina (2, 3, 4a-4m) mostrou que o composto (1-(4-bromobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil(2E,4E)-5- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)penta-2,4-dienoato (4a) foi o mais ativo, com uma taxa de mortalidade de 58%. Neste trabalho, também foi desenvolvida uma rota sintética para a síntese de 1,2,3-triazóis derivados do eugenol. Inicialmente, o eugenol foi extraído do cravo-da-índia por hidrodestilação, obtendo-se um rendimento de 12% após purificação. Após o isolamento e purificação do eugenol, realizou-se uma reação de substituição nucleofílica bimolecular entre o eugenol e o brometo de propargila na presença de hidróxido de sódio, para obter o alquino terminal 4-alil-2- metoxi-1-(prop-2-in-1-iloxi)benzeno (1). Após purificação em coluna, o composto foi obtido com um rendimento de 81%. Tendo então, o alquino (1) sintetizado realizou- se a síntese dos 1,2,3-triazóis (2a-2s) derivados do eugenol, através da química click. Onde o composto 1 reagiu com diferentes azidas aromáticas, obtidas comercialmente, na presença de sulfato de cobre penta hidratado e ascorbato de sódio. Os triazóis derivados do eugenol foram obtidos com rendimentos variando entre 33-88%. Os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia de IV, RMN de 1H e de 13C. A avaliação da atividade fungicida dos compostos derivados do eugenol revelou que os compostos triazólicos 2k, 2m, 2l e 2n foram os mais ativos ao inibirem o crescimento micelial do fungo C. Gloesporioides, em respectivamente, 88,3, 85,5, 82,4 e 81,4%. Esses compostos poderiam ser potencialmente utilizados no manejo da antracnose, dada sua eficácia em baixas dosagens contra o agente etiológico da doença. Palavras-chave: Síntese; 1,2,3-triazóis; piperina; eugenol

Piperine and eugenol are two natural compounds with attractive biological activities. The chemical structure of these compounds allows for modifications, enabling the synthesis of potentially bioactive derivatives. The 1,2,3-triazole compounds also exhibit a broad spectrum of biological activities, including leishmanicidal, anti-HIV, anticancer, antibacterial, and fungicidal properties. This work aimed to synthesize a series of piperine and eugenol analogs containing 1,2,3-triazole fragments and to evaluate their potential bioactivities. For the synthesis of triazoles and their respective intermediates inspired by piperine, piperine was first extracted from black pepper (Piper nigrum) using a Soxhlet apparatus, yielding 4%. The synthesis of intermediates involved basic hydrolysis reactions to obtain piperic acid (80% yield) and a Steglich esterification to produce the alkyne (87% yield). The click reaction was a key step for obtaining thirteen triazole derivatives (4a–4m), carried out between organic azides (a–m) and terminal alkyne 3. The final products (4a–4m) were obtained in yields ranging from 36% to 84%. Isolated piperine and the synthesized compounds (2, 3, 4a–4m) were characterized by infrared spectroscopy, mass spectrometry, and 1H and 13C NMR spectroscopy. The evaluation of the insecticidal activity of the piperine derivatives (2, 3, 4a–4m) showed that the compound (1-(4- bromobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl(2E,4E)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)penta- 2,4-dienoate (4a) was the most active, exhibiting a mortality rate of 58%. This study also developed a synthetic route for the preparation of 1,2,3-triazole derivatives of eugenol. Initially, eugenol was extracted from clove (Syzygium aromaticum) by hydrodistillation, yielding 12% after purification. Following isolation and purification, a bimolecular nucleophilic substitution reaction was carried out between eugenol and propargyl bromide in the presence of sodium hydroxide to obtain the terminal alkyne 4-allyl-2-methoxy-1-(prop-2-yn-1-yloxy)benzene (1). After column purification, the compound was obtained with a yield of 81%. With alkyne (1) in hand, the synthesis of the eugenol-derived 1,2,3-triazoles (2a–2s) was conducted via click chemistry. Compound 1 was reacted with various commercially available aromatic azides in the presence of copper(II) sulfate pentahydrate and sodium ascorbate. The triazole derivatives of eugenol were obtained with yields ranging from 33% to 88%. The synthesized compounds were characterized using IR spectroscopy and 1H and 13C NMR spectroscopy. The evaluation of the fungicidal activity of the eugenol-derived compounds revealed that the triazole derivatives 2k, 2m, 2l, and 2n were the most active, inhibiting the mycelial growth of the fungus Colletotrichum gloeosporioides by 88.3%, 85.5%, 82.4%, and 81.4%, respectively. These compounds could potentially be used in the management of anthracnose, given their effectiveness at low dosages against the etiological agent of the disease. Keywords: Synthesis; 1,2,3-triazoles; Piperine; Eugenol