Síntese e avaliação biológica de novos derivados do ácido hidnocárpico isolado de Carpotroche brasiliensis

Abstract

Carpotroche brasiliensis é uma árvore nativa do Brasil cujas sementes contêm um grupo de ácidos graxos ciclopentênicos: górlico, chaulmúgrico e hidnocárpico, que foram considerados os principais agentes terapêuticos no tratamento da hanseníase. No presente trabalho, o ácido hidnocárpico foi isolado das sementes de Carpotroche brasiliensis e submetido a modificações estruturais para obter novos derivados triazólicos e amidas. Oito derivados triazólicos inéditos foram sintetizados via reação de cicloadição 1,3-dipolar azida-alcino catalisada por cobre(I). Amidas foram produzidas usando a reação de amidação, obtendo-se sete amidas inéditas. O ácido hidnocárpico e seus derivados triazólicos foram testados contra linhagens de células de carcinoma de mama estrogênio-positivo (MCF-7), carcinoma hepatocelular (HepG2) e câncer de pulmão de células não pequenas (A549). O derivado (R)- 11-(ciclopent-2-en-1-il)undecanoato de (1-(piridin-2-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila exibiu atividade anti-proliferativa promissora contra células A549 (IC 50 : 63,96 ± 3,98 μmol L - ). Os derivados também foram testados quanto às possíveis atividades inibidoras de acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE). Os ensaios de inibição enzimática mostraram que os triazóis (R)-11-(ciclopent-2-en-1-il)undecanoato de (1-(4-nitrobenzil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metila foi ativo contra AChE (53,67 ± 2,21) e (R)-11-(ciclopent-2-en-1- il)undecanoato de (1-(4-metilbenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metila exibiu atividade contra AChE/BChE (43,40 ± 1,48 e 45,46 ± 1,22 respectivamente) na concentração de 50 μmol L -1 . Estudos de docking molecular e parâmetros físico-químicos explicaram os resultados obtidos in vitro. Da mesma forma, as amidas (R)-11-(ciclopent-2-en-1-il)-N-fenilundecanamida foi ativa contra AChE na concentração de 67 μmol L -1 (53,65 ± 4,59) e (R)-11-(ciclopent-2-en-1- il)-N-(4-bromofenil)undecanamida inibiu a ação da AChE na concentração de 79 μmol L -1 (46,10 ± 2,52). Esses resultados indicam que o ácido hidnocárpico e seus derivados podem ser considerados como protótipos promissores para a obtenção de novos agentes antineoplásicos e inibidores das colinesterases. Palavras-chave: Carpotroche brasiliensis. Ácidos graxos ciclopentênicos. Ácido hidnocárpico. Triazóis. Amidas. Atividade anti-proliferativa. Inibidores de colinesterase.

Carpotroche brasiliensis is a tree native to Brazil whose seeds contain a group of cyclopentenic fatty acids: gorlic, chaulmugric and hydnocarpic, considered the main therapeutic agents in the treatment of leprosy. In the present work, hydnocarpic acid was isolated from the seeds of Carpotroche brasiliensis and subjected to structural modifications to obtain new triazole and amide derivatives. Eight novel triazole derivatives were synthesized via copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction. Amides were produced using the amidation reaction, obtaining seven new amides. Hydnocarpic acid and triazole derivatives were tested against estrogen-positive breast carcinoma (MCF-7), hepatocellular carcinoma (HepG2) and non-cell lung cancer small (A549) cell lines. Compound (1-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl (R)-11-(cyclopent-2-en-1- yl)undecanoate exhibited promising anti-proliferative activity against A549 cells (IC 50 : 63.96 ± 3.98 μmol L -1 ). Derivatives also were tested as possible acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibitors. Enzyme inhibition assays showed that (1-(4- nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl (R)-11-(cyclopent-2-en-1-yl)undecanoate was active against AChE (53,67 ± 2,21) and (1-(4-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl (R)-11-(cyclopent-2-en-1-yl)undecanoate was active against AChE/BChE (43,40 ± 1,48 e 45,46 ± 1,22 respectively) at 50 μmol L -1 . Molecular docking studies and physicochemical parameters explained the results obtained in vitro. Likewise, (R)-11-(cyclopent-2-en-1-yl)-N- phenylundecanamide was active against AChE at 67 μmol L -1 (53,65 ± 4,59) and (R)-11- (cyclopent-2-en-1-yl)-N-(4-bromophenyl)undecanamide was active against AChE at 79 μmol L -1 (46,10 ± 2,52). These findings indicate that hydnocarpic acid and its derivatives may be considered as promising prototypes for obtaining new antineoplastic agents and cholinesterase inhibitors. Keywords: Carpotroche brasiliensis. Cyclopentenic fatty acids. Hydnocarpic acid. Triazoles. Amides. Antiproliferative activity. Cholinesterase inhibitors.