Protein bioinformatics: overview and computational strategies to determine protein interaction patterns to assist in disease control

Abstract

Proteins are fundamental biomolecules for the metabolism of living beings and have several biotechnological uses. The computational study of this class of macromolecules allows the ex- pansion of knowledge and speed in research applications, such as catalytic processes, three- dimensional conformations, enzyme inhibition, molecular engineering, among others. In this dissertation, we present a set of papers that purposes computational strategies to study three- dimensional structures of proteins. In the first work, we combine an in-house developed machine learning strategy with docking, MM-PBSA, and metadynamics simulations to detect potential inhibitors for SARS-COV-2 main protease. Computational strategies can help to speed up the process of drug discovery, reducing the time and cost of wet-lab experiments because they will be focused on fewer molecules. Our work points out six ligands that have a good interaction with our target in its active pocket, indicating an inhibitor behavior. We highlighted the strongest interaction of our experiments, M pro -mirabegron complex, which was used as input for subse- quent in vitro assays to validate the inhibition potential suggested by in silico experiments. In the second paper, we present a literature review of several bioinformatics tools for the study of proteins. The article is a very detailed material to support the choice of students and profession- als for the most appropriate tool for a particular application. In the third work, we introduced the Propedia database for protein-peptide identification, which comprises over 19,000 high- resolution structures from the Protein Data Bank. Protein-peptide interactions can be useful for predicting, classifying, and scoring complexes or for designing new molecules. The main ad- vantage of Propedia over other peptide databases is that it allows a more comprehensive analysis of similarity and redundancy. The papers presented here provide an overview of the diversity of protein bioinformatics study and some of its applications in biological problems. Keywords: Bioinformatics. Protein-protein interaction. Peptide-protein interaction. Machine learning. Docking. Molecular dynamics. Proteins.

Proteínas são biomoléculas fundamentais para o metabolismo dos seres vivos e possuem di- versas aplicações biotecnológicas. O estudo computacional dessas macromoléculas permite expandir o conhecimento e dar velocidade em pesquisas em diversas áreas, como processos catalíticos, conformações tridimensionais, inibição enzimática, engenharia molecular, entre out- ras. Nesta dissertação, apresentamos um conjunto de artigos que fazem a proposta de estratégias computacionais para o estudo de estruturas tridimensionais de proteínas. No primeiro trabalho, combinamos uma estratégia de aprendizagem de máquinas, desenvolvida pelo nosso grupo de pesquisa, com simulações de docking, MM-PBSA, e metadinâmica para detectar potenciais in- ibidores da main protease de SARS-COV-2. Estratégias computacionais podem acelerar o pro- cesso de descoberta de fármacos, reduzindo o tempo e o custo dos experimentos em bancada, visto que estes se concentrarão em menos moléculas. Nós evidenciamos seis ligantes que têm uma boa interação com a proteína alvo no seu sítio ativo, indicando um comportamento inibidor promissor. A interação mais forte detectada, o complexo M pro -mirabegron, foi utilizado como insumo para ensaios in vitro subsequentes a fim de validar o potencial de inibição sugerido pelos ensaios in silico. No segundo trabalho, apresentamos o trabalho de revisão de literatura sobre diversas ferramentas de bioinformática para o estudo de proteínas. O artigo é um mate- rial bastante abrangente para embasar a escolha de estudantes e profissionais pela ferramenta mais adequada para determinada aplicação. No terceiro trabalho, apresentamos a base de da- dos Propedia para consulta de interações de peptídeo-proteína, que compreende mais de 19.000 estruturas de alta resolução do Protein Data Bank. As interações proteína-peptídeo podem ser úteis para prever, classificar e pontuar complexos ou para a concepção de novas moléculas. A principal vantagem do Propedia sobre outras bases de dados de peptídeos é que permite uma análise mais abrangente da similaridade e redundância. Os artigos aqui apresentados trazem uma visão geral da diversidade do estudo de bioinformática de proteínas e algumas de suas aplicações em problemas biológicos. Palavras-chave: Bioinformática. Interação proteína-proteína. Interação peptídeo-proteína. Apren- dizado de máquina. Ancoragem molecular. Dinâmica molecular.Proteínas.