Associação genômica ampla em características com diferentes níveis de pleiotropia: abordagens univariada e multivariada

Abstract

Os avanços na biologia molecular e nas tecnologias de sequenciamento têm acelerado a identificação de marcadores moleculares, impulsionando os estudos de Associação Genômica ampla (GWAS). A GWAS busca identificar associações entre loci de características quantitativas (QTLs) e fenótipos de interesse, promovendo uma maior compreensão da arquitetura genética de características complexas, o que é fundamental para o melhoramento genético. A avaliação de associações entre marcadores individuais e características fenotípicas, por meio de modelos estatísticos, univariados ou multivariados, se destaca como o principal método para testar o efeito dos marcadores e identificar aqueles estatisticamente associados às caracteristicas. A análise univariada avalia uma única característica fenotípica por vez, sem considerar possíveis inter-relações entre elas, enquanto a análise multivariada considera simultaneamente duas ou mais características em um mesmo modelo, possibilitando a identificação de interações genéticas mais complexas ao incorporar a covariância entre os fenótipos. O primeiro capítulo desta dissertação apresenta uma revisão bibliográfica sobre estudos de GWAS com marcadores únicos, abordando as metodologias univariada e multivariada aplicadas em modelos mistos. São também discutidos a Análise de Componentes Principais, o método da Máxima Verossimilhança Restrita, o produto de Kronecker e os fundamentos da curva ROC (Receiver Operating Characteristic). O segundo capítulo teve como objetivo comparar as abordagens univariada e multivariada em três cenários simulados com diferentes estruturas de pleiotropia: (i) pleiotropia completa, em que todos os QTLs afetam simultaneamente todas as características; (ii) pleiotropia parcial, em que alguns QTLs são compartilhados entre todas as características, enquanto outros são específicos de cada uma; e (iii) pleiotropia espúria, em que todos os QTLs são específicos de cada característica, mas estão em desequilíbrio de ligação (LD) com um marcador que também está em LD com QTLs de outra(s) característica(s). A comparação entre as abordagens foi conduzida com base em métricas como taxa de falsos positivos, poder de detecção, acurácia, concordância entre regiões genômicas detectadas para diferentes características e a área sob a curva.Palavras-chave: MODELO LINEAR MISTO; MARCADORES MOLECULARES; CORRELAÇÃO; SIMULAÇÃO

Advances in molecular biology and sequencing technologies have accelerated the identification of molecular markers, driving genome-wide association studies (GWAS). GWAS aims to identify associations between quantitative trait loci (QTLs) and phenotypes of interest, promoting a deeper understanding of the genetic architecture of complex traits, which is essential for genetic breeding. The evaluation of associations between individual markers and phenotypic traits through statistical models, either univariate or multivariate, stands out as the primary method for testing marker effects and identifying those statistically associated with the traits. Univariate analysis assesses one phenotypic trait at a time, without accounting for potential interrelationships among traits, whereas multivariate analysis simultaneously considers two or more traits in the same model, enabling the detection of more complex genetic interactions by incorporating the covariance structure among phenotypes. The first chapter of this dissertation presents a literature review on GWAS using single-marker approaches, addressing univariate and multivariate methodologies applied within mixed-model. It also discusses Principal Component Analysis, the Restricted Maximum Likelihood (REML) method, the Kronecker Product, and the foudations of the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve. The second chapter aimed to compare univariate and multivariate approaches under three simulated scenarios with different pleiotropy structures: (i) complete pleiotropy, in which all QTLs simultaneously affect all traits; (ii) partial pleiotropy, in which some QTLs are shared across all traits while others are trait-specific; and (iii) spurious pleiotropy, in which all QTLs are specific to individual traits but are in linkage disequilibrium (LD) with a marker that is also in LD with QTLs for other trait(s). The comparison between approaches was conducted based on metrics such as false positive rate, detection power, accuracy, concordance among genomic regions detected for different traits, and the area under the ROC curve. Keywords: MIXED LINEAR MODEL; MOLECULAR MARKERS; CORRELATION; SIMULATION