As Serine/Arginine Protein Kinases de Leishmania braziliensis (LbSRPK’s) como novo alvo terapêutico para tratamento da leishmaniose tegumentar

Abstract

A Leishmaniose é uma doença infecto-parasitária causada por protozoários da espécie Leishmania. Segundo a Organização Mundial da Saúde, as leishmanioses são endêmicas em 98 países ao redor do mundo, que atinge principalmente países emergentes e em desenvolvimento localizada entre os trópicos. As leishmanioses são classificadas de acordo com os sintomas apresentados e podem se dividir em dois grandes grupos: as Leishmanioses Cutâneas e a Leishmaniose Visceral, a depender da espécie de leishmania que infecta o hospedeiro. No Brasil, os tratamentos de primeira escolha são os antimoniais pentavalentes e os de segunda escolha a anfotericina B em sua formulação lipossomal e quando esses medicamentos não podem ser prescritos, são usadas as pentamidinas. Todos esses medicamentos são disponibilizados pelos Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil. O tratamento muitas vezes necessita de vigilância hospitalar para monitoramento do paciente enquanto o recebe por ser muito tóxico e poder causar danos ao paciente. Isso gera efeitos citotóxicos muito graves e podem fazer com que o tratamento seja abandonado por parte do paciente que, na maioria das vezes, ou reside em local distante do estabelecimento de saúde, ou apresenta quadros de toxicidade aguda devido ao tratamento. Devido a isso, novas terapias leishmanicidas são necessárias de modo urgente, tanto no Brasil quanto no mundo. Já foi descrito por muitos estudos que as Serine Arginine Protein Kinases, as SRPKs, estão desreguladas em processos infecciosos como o HPV, HIV e doenças crônicas como o Alzheimer e o câncer. Além disso, um grupo de pesquisadores desenvolveu um inibidor de SRPK em humanos, o SRPIN340, que quando testado para leishmanioses, não apresentou nenhuma eficácia. Assim, com o presente trabalho, testamos compostos análogos sintéticos do SRPIN340 para o tratamento da Leishmaniose Tegumentar Americana, causada por Leishmania braziliensis. No total 91 compostos, de três séries foram testados e no ensaio de infecção observamos que todas as séries tiveram resultados promissores quanto a potencial atividade leishmanicida. Novos estudos devem ser realizados a fim de que se obtenham maiores informações quanto ao potencial leishmanicida desses compostos. Palavras-chave: Leishmaniose Tegumentar Americana. Alvo farmacológico. Serine Arginine Protein Kinases (SRPK’s).Leishmaniasis is an infectious-parasitic disease caused by protozoa of the species Leishmania. According to the World Health Organization, leishmaniasis is endemic in 98 countries around the world, which mainly affects emerging and developing countries located among the tropics. Leishmaniasis is classified according to the symptoms presented and can be divided into two major groups: Cutaneous Leishmaniasis and Visceral Leishmaniasis, depending on the species of leishmania that infects the host. In Brazil, the treatments of choice are pentavalent antimonials and second-choice anti-ammonia to ampphistomycin B in their liposomal formulation and when these drugs cannot be prescribed, pentamidins are used. All these drugs are made available by the Unified Health System (SUS) in Brazil. Treatment often requires hospital surveillance to monitor the patient while receiving it because it is too toxic and can cause harm to the patient. This generates very serious cytotoxic effects and can cause treatment to be abandoned by the patient who, most of the time, either resides in a place far from the health facility, or presents with acute toxicity due to treatment. Because of this, new leishmanicide therapies are urgently needed, both in Brazil and worldwide. It has been described by many studies that Serine Arginine Protein Kinases, SRPKs, are deregulated in infectious processes such as HPV, HIV and chronic diseases such as Alzheimer's and cancer. In addition, a group of researchers developed a SRPK inhibitor in humans, SRPIN340, which when tested for leishmaniasis, showed no efficacy. Thus, with the present work, we tested synthetic analogue compounds of SRPIN340 for the treatment of American Tegumentary Leishmaniasis, caused by Leishmania braziliensis. In total, 91 compounds, from three series were tested and in the infection assay we observed that all series had promising results regarding potential leishmanicide activity. Further studies should be carried out in order to obtain more information on the leishmanicide potential of these compounds. Keywords: Cutaneous leishmaniasis. Pharmacological target. Serine Arginine Protein Kinases (SRPK’s).