Síntese e avaliação da atividade fitotóxica de 2,5-dicetopiperazinas e síntese total do drynaran e análogos

Abstract

O desenvolvimento de resistência de pragas agrícolas aos agroquímicos comercialmente disponíveis e a necessidade de diminuir os impactos ambientais decorrentes da aplicação desses compostos torna constante o interesse pelo desenvolvimento de novos agroquímicos capazes de atuar por novos mecanismos de ação e que apresentem menor toxicidade para organismos não-alvo. A busca por moléculas naturais, que possam ser usadas diretamente ou servir como modelos para a síntese de análogos, tem sido considerada uma estratégia promissora. Dentro dessa linha de pesquisa, o presente trabalho teve por objetivo a síntese de compostos orgânicos cujas estruturas foram inspiradas pela natureza e a avaliação desses compostos quanto as atividades de interesse farmacêutico e agroquímico, como inibidor da acetilcolinesterase, antioxidante, fitotóxico e nematicida. No primeiro capítulo, apresentamos a síntese de uma série de 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DCP), uma classe de compostos N-heterocíclicos cujos representantes naturais são encontrados em diversos organismos vivos como bactérias, fungos e até mesmo nos seres humanos. As 2,5-DCP foram sintetizadas utilizando a reação multicomponente de Ugi. Em trabalho anterior, verificamos que um dos protocolos propostos na literatura para a obtenção de 2,5-DCPs apresenta escopo limitado, não se obtendo sucesso na etapa de ciclização do aduto de Ugi para formação do anel 2,5-DCP quando aldeído aromático usado como precursor apresenta grupo substituinte volumoso na posição orto. No presente trabalho, tais 2,5-DCPs foram produzidas através da modificação do protocolo por meio da substituição do ácido cloroacético pelo ácido bromoacético na reação multicomponente de Ugi. Essa modificação permitiu a obtenção das 2,5-DCPs desejadas, em rendimentos entre 80-97% para a etapa de ciclização. Além disso, foram sintetizadas novas 2,5-DCPs, baseadas na estrutura de outras já obtidas no trabalho anterior. Os compostos a26, a27, a28, d4, d5, d7, d9, d10, d12, d26, d27 e d28 formaram cristais com qualidades adequadas para coleta de dados por difração de raios-X de cristal único e suas estruturas foram descritas. Cálculos computacionais mostraram que a presença de grupos volumosos na posição orto do anel benzênico proveniente do aldeído resulta na desestabilização da estrutura de transição. Valores de entalpia de ativação mais baixos para a ciclização do tipo S N 2 de adutos Ugi foram obtidos quando bromo, em vez de um ânion cloro, atua como grupo de saída, indicando que a entalpia de ativação para a etapa de ciclização controla a formação do anel 2,5-DCP. Os compostos foram avaliados quanto às suas propriedades herbicida sobre folhas de Euphorbia heterophylla e alguns compostos produziram lesões que não diferiram estatisticamente dos efeitos produzidos pelo herbicida comercial Diquat ® . No segundo capítulo, é apresentada a síntese do produto natural denominado drynaran e de uma série de análogos. O drynaran foi originalmente isolado da planta medicinal Drynaria bonii, nativa da região do Vietnã. De acordo com nosso levantamento bibliográfico, a síntese do drynaran ainda não havia sido reportada na literatura. Para tal, propusemos uma rota sintética utilizando a condensação entre o fenilacetaldeído e o 5-hidroximetilfurfural. Para a obtenção do drynaran, diferentes parâmetros reacionais foram avaliados, a saber: temperatura, solvente, catalisador e a presença ou não de ditionito de sódio no meio racional. As melhores condições reacionais encontradas foram a utilização de etanol como solvente, temperatura de 70°C e uso de hidróxido de potássio como catalisador na presença de ditionito de sódio. Utilizando esta metodologia, foram sintetizados diferentes análogos ao dryraran em rendimentos que variaram de 27 a 84%. Os compostos foram submetidos a testes biológicos, mas não produziram resultados promissores. Palavras-chave: Reação multicomponente. Reação de Ugi. Isonitrilas. Condensação aldólica. Fitotoxicidade. Herbicidas. Euphorbia heterophylla.The development of resistance by agricultural pests to commercially available agrochemicals, and the need to reduce the environmental impacts resulting from application of such compounds as well, make development of new agrochemicals capable of acting through new mechanisms of action and presenting less toxicity to non-target organism a continuous task. The search for natural molecules that can be used as agrochemicals or act as models for the synthesis of analogues has been considered a promising strategy. In line with this research approach, the present work aimed at the synthesis of organic compounds whose structures were inspired by nature and the evaluation of their activities of pharmaceutical and agrochemical interest, such as acetylcholinesterase inhibition, antioxidant, phytotoxic, and nematicide properties. In the first chapter, we present the synthesis of a series of 2,5-diketopiperazines (2,5- DCP), a class of N-heterocyclic compounds whose natural representatives are found in various living organisms such as bacteria, fungi, and even humans. 2,5-DCP were synthesized using the multicomponent Ugi reaction. In a previous work, we verified that one of the protocols proposed in the literature to obtain 2,5-DCPs has a limited scope, with no success to the cyclization step of the Ugi adduct towards formation of the 2,5-DCP ring when some aromatic aldehyde bearing bulky substituents at the ortho position were used as precursors. In the present work, such 2,5-DCPs were produced by modifying the protocol thoruhg replacing chloroacetic acid with bromoacetic acid in the Ugi multicomponent reaction. This modification allowed for obtaining the desired 2,5-DCPs in yields from 80 to 97% for the cyclization step. In addition, new 2,5-DCPs were synthesized, based on the structure of others already obtained in the previous work. Compounds a26, a27, a28, d4, d5, d7, d9, d10, d12, d26, d27, and d28 formed crystals with qualities suitable for single crystal X-ray diffraction data and their structures were described. Computational calculations showed that the presence of bulky groups in the ortho position of the benzene ring coming from the aldehyde results in the destabilization of the transition structure. Lower enthalpy of activation values for the S N 2-type cyclization of Ugi adducts were obtained when bromine, rather than a chlorine anion, acts as a leaving group, indicating that the enthalpy of activation for the cyclization step controls ring formation 2,5-DCP. The compounds were evaluated for their herbicidal properties on Euphorbia heterophylla leaves and some compounds produced lesions that did not differ statistically from the effects produced by the commercial herbicide Diquat ® . In the second chapter, the synthesis of the natural product named drynaran and of a series of analogues is presented. Drynaran was originally isolated from the medicinal plant Drynaria bonii, native to the Vietnam region. To the best of our knolwledge, the synthesis of drynaran had not yet been reported in the literature. We proposed a synthetic route using the condensation between phenylacetaldehyde and 5-hydroxymethylfurfural. To obtain drynaran, different reaction parameters were evaluated, namely: temperature, solvent, catalyst, and the presence or absence of sodium dithionite in the reaction medium. The best reaction conditions found were the use of ethanol as solvent, temperature of 70°C and use of potassium hydroxide as catalyst in the presence of sodium dithionite. Using this methodology, different analogues of dryraran were synthesized in yields ranging from 27 to 84%. The compounds were subjected to biological tests, but did not produce promising results. Keywords: Multicomponent reaction. Ugi reaction. Isocyanides. Aldol condensation. Phytotoxicity. Herbicides. Euphorbia heterophylla.