Serine/arginine-rich protein kinases (SRPK) como potenciais alvos na modulação da resposta inflamatória

Abstract

As SRPKs são conhecidas por regular a atividade de proteínas SR, reguladoras do mecanismo de splicing. A principal via de sinalização na qual as SRPKs participam no citosol é a via PI3K/Akt, que apresenta diversos papéis no sistema imunológico, podendo destacar na resposta inflamatória em macrófagos, por exemplo. Neste trabalho, a atividade de SRPKs foi avaliada e explorada no contexto da modulação de resposta inflamatória induzida por LPS em experimentos in vitro, utilizando macrófagos RAW 264.7 silenciados para SRPK2. Estudos nesse sentido também foram conduzidos utilizando o inibidor de SRPKs denominado SRPIN340 e trifluorometil-aril-amidas derivadas (SRVICs). Ambas as formas de diminuir a atividade das SRPKs apresentaram efeitos semelhantes na imunomodulação. Os compostos avaliados demonstraram capacidade de influenciar a expressão de fatores-chaves da resposta imunológica, tais como moléculas relacionadas à apresentação de antígenos, à ativação de linfócitos e citocinas, que juntos indicaram uma tendência de polarização de uma resposta do tipo Th2 em experimentos in vitro e de imunização in vivo. Emulsões do tipo óleo em água estabilizadas por emulsificantes também foram obtidas, porém novos experimentos são necessários para se encontrar uma formulação com as propriedades imunoestimulantes adequadas. Em suma, os resultados obtidos indicaram que a inibição de SRPKs influencia na resposta imunológica, o que pode ser explorado no desenvolvimento de formulações vacinais ou de estratégias terapêuticas cuja modulação imunológica seja requerida. Palavras-chave: SRPK. Imunomoduladores. Trifluorometil-aril-amidas. SRPIN340. Adjuvante. Emulsão.SRPKs are known to regulate the activity of SR proteins, which regulate the splicing mechanism. The main signalling pathway in which SRPKs participate in the cytosol is the PI3K/Akt pathway, which has several roles in the immune system, including the inflammatory response in macrophages, for example. In this work, the activity of SRPKs was evaluated and explored in the context of modulation of the inflammatory response induced by LPS in in vitro experiments, using RAW 264.7 macrophages silenced for SRPK2. Studies in this direction were also conducted using the SRPKs inhibitor called SRPIN340 and trifluoromethyl-aryl-amide derivatives (SRVICs). Both ways of decreasing the SRPKs activity had similar effects on immunomodulation. The evaluated compounds demonstrated the ability to influence the expression of key factors of the immune response, such as molecules related to antigen presentation, lymphocyte and cytokine activation, which together indicated a tendency of polarization of a Th2 type response in in vitro experiments and in vivo immunization. Oil-in-water emulsions stabilized by emulsifiers were also obtained, but further experiments are needed to find a formulation with adequate immunostimulant properties. In summary, the results obtained indicated that the inhibition of SRPKs influences the immune response, which can be explored in the development of vaccine formulations or therapeutic strategies whose immune modulation is required. Keywords: SRPK. Immunomodulators. Trifluoromethyl aryl amides. SRPIN340. Adjuvant. Emulsion.