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Tipo: Tese
Título: Síntese de alcaloides tropânicos inseticidas e cadiolídeos antimicrobianos
Synthesis of insecticidal tropane alkaloids and antimicrobial cadiolides
Autor(es): Mairink, Simone Zinato
Abstract: Os alcaloides tropânicos estão entre as drogas mais antigas da medicina, com várias aplicações farmacêuticas. Outra grande relevância dos alcaloides está associada com uma importante classe de metabolitos secundários envolvidos na defesa de plantas, bloqueando os receptores de acetilcolina nos insetos. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar uma série de derivados de alcaloides tropânicos contendo o grupo carbamato em sua estrutura, e avaliar os efeitos de tais moléculas híbridas contra as larvas de Ascia monuste, que predam plantas da família Brassicaceae. Os compostos mais ativos foram selecionados e seus efeitos foram avaliados em favor do predador de A. monuste, a formiga Solenopsis saevissima e a abelha polinizadora Tetragonisca angustula. A síntese dos alcaloides tropânicos com um grupo carbamato foi realizada a partir de cetonas comercialmente disponíveis. Os resultados dos bioensaios mostraram que os compostos 6a, 10a e 14a apresentaram maiores atividades contra larvas de A. monuste, com DL 90 de 2,06, 21,72 e 4,90 g de substância por mg de inseto e TL 50 de 7, 15 e 5 horas, respectivamente. Estes compostos foram também testados quanto à sua seletividade em favor de S. saevissima e T. angustula. O composto 6a, que mostrou a maior atividade contra A. monuste, mostrou também uma menor toxicidade contra S. saevissima. Desta forma, os derivados de alcaloides tropânicos com um grupo carbamato mostraram potencial para o desenvolvimento de novos inseticidas contra A. monuste. Além dos alcaloides tropânicos, muitos outros compostos são encontrados e isolados da natureza, como é o caso dos rubrolídeos e os cadiolídeos, isolados de organismos marinhos. Estes compostos, pertencentes a família dos butenolídeos, apresentam diversas atividades biológicas como antimicrobiana, anti-inflamatória, antioxidante, dentre outras. Estudos mostram que o número de biotipos de microrganismos resistentes está aumentando e a busca por novas substâncias com novos mecanismos de ação ou que causem uma menor xivpressão seletiva torna-se uma necessidade. Neste contexto, os cadiolídeos merecem destaque, pois apresentam potente atividade antibacteriana e baixa citotoxicidade. Nesse sentido, no presente trabalho, também foram sintetizados análogos aos cadiolídeos, utilizando como etapa chave uma reação de cicloadição/cicloreversão de Diels-Alder. Os compostos sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos para avaliar suas propriedades inibitórias contra o crescimento de microrganismos e inibição de crescimento de biofilme bacteriano. Os resultados dos bioensaios sobre o crescimento microbiano de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus e Candida albicans mostraram que os compostos avaliados são mais ativos para as bactérias Gram-positivas do que para as bactérias Gram- negativas e apresentam baixa atividade para o fungo C. albicans. Os compostos mais ativos e promissores antibacterianos foram 79c, 81a, 81b e 82d, que apresentaram melhor inibição para S. aureus. Os resultados indicaram também que os efeitos dos compostos sobre os microrganismos podem ser modulados pela alteração dos grupos substituintes, bem como suas posições, nas três unidades aromáticas estruturais dos cadiolídeos. Já no bioensaio de biofilme bacteriano, os compostos testados mostraram-se capazes de modular a formação de biofilmes em uma variedade de bactérias Gram-positivas e Gram- negativas (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa e S. aureus) com pouca ou nenhuma inibição do crescimento planctônico para a maioria dos compostos testados. Os resultados mostraram que esses compostos são também mais ativos contra bactérias Gram-positivas, E. faecalis e S. aureus, sendo 82d o composto mais ativo, apresentando IC 50 de 0,5 e 0,3 g mL -1 , respectivamente. Assim, os análogos aos cadiolídeos mostraram potencial para o desenvolvimento de novos agentes anti-infecciosos, para atenuar a virulência expressa por agentes patogênicos oportunistas.
Tropane alkaloids are among the oldest drugs in medicine, with wide pharmaceutical applications. Another great relevance of alkaloid is associated with an important class of secondary metabolites involved in plant defense, blocking acetylcholine receptors in insects. The objective of the present work was to synthesize a series of tropane alkaloid derivatives bearing a carbamate group, and to evaluate the effects of such hybrid molecules against larvae of the relevant agricultural insect pest Ascia monuste, which predates plants of the Brassicaceae family. The most active compounds were selected and their effects on the A. monuste predator, the ant Solenopsis saevissima and the pollinating bee Tetragonisca angustula were valuated. The synthesis of tropane alkaloids bearing a carbamate group was accomplished starting from commercially available ketones. Results from bioassays showed that compounds 6a, 10a, and 14a presented higher activities against second-instar larvae of A. monuste, with LD 90 of 2.06, 21.72 and 4.90 g of substance per mg of insect, and LT 50 of 7.0, 15.0 and 5.0 hours, respectively. These compounds were also tested for their selectivity in favor of S. saevissima and T. angustula. Compound 6a, which showed the highest activity against A. monuste, also showed lower toxicity against S. saevissima. Thus, the tropane alkaloids derivatives bearing a carbamate group show potential for the development of novel insecticides against A. monuste. In addition to tropic alkaloids, many other compounds are found and isolated from nature, such as rubrolides and cadiolides, isolated from marine organisms. These compounds, belong to the family of butenolides, present diverse biological activity as antimicrobial, anti-inflammatory, antioxidant, among others. Studies show that the number of biotypes of resistant microorganisms is increasing and the search for new substances with new mechanisms of action or that cause less selective pressure becomes a necessity. In this context, the cadiolides deserve attention, as they present potent antibacterial activity and low xvicytotoxicity. In this sense, in the present work, were also synthesized analogues to the cadiolides using as a key step a Diels−Alder cycloaddition−cycloreversion reaction. The synthesized compounds were submitted to biological assays to evaluate their inhibitory properties against growth of microorganisms and inhibition of bacterial biofilm growth. The results of the bioassays on the microbial growth of Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus and Candida albicans showed that the compounds evaluated are more active for Gram-positive bacteria than for Gram-negative and have low activity for the fungus C. albicans. The most active and promising antibacterial compounds were 79c, 81a, 81b and 82d, which showed better inhibition for S. aureus. The results also indicated that the effects of the compounds on the microorganisms can be modulated by the alteration of the substituent groups, and their positions, in the three structural aromatic units of the cadiolides. In the bacterial biofilm bioassay, the tested compounds could modulate the formation of biofilms in a variety of Gram-positive and Gram-negative bacteria (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa and S. aureus) with little or no inhibition of planktonic growth for most of the compounds tested. The results showed that these compounds are also more active against Gram-positive bacteria, E. faecalis and S. aureus, with 82d being the most active compound, presenting IC 50 of 0.5 and 0.3 g mL -1 , respectively. Thus, analogues to the cadiolides have shown potential for the development of novel anti-infective agents to attenuate the virulence expressed by opportunistic pathogens.
Palavras-chave: Compostos heterocíclicos
Sintese organica
Alcaloides
Cadiolideos
Inseticida
Antimicrobiano
CNPq: Síntese Orgânica
Editor: Universidade Federal de Viçosa
Titulação: Doutor em Agroquímica
Citação: MAIRINK, Simone Zinato. Síntese de alcaloides tropânicos inseticidas e cadiolídeos antimicrobianos. 2018. 309 f. Tese (Doutorado em Agroquímica) - Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2018.
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://locus.ufv.br//handle/123456789/29024
Data do documento: 19-Fev-2018
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