Síntese e avaliação da fitotoxicidade de γ-lactonas

Abstract

As γ-lactonas constituem uma unidade estrutural encontrada em diversos compostos que apresentam, além de outras atividades biológicas, potencial atividade herbicida. O presente trabalho teve como objetivos a síntese de γ-lactonas de estrutura simplificada bem como a avaliação destas quanto a sua atividade fitotóxica. A partir da fotooxidação do furfural (1) na presença de rosa de bengala e oxigênio sintetizou-se a 5-hidroxifuran-2(5H)-ona (2) (80% de rendimento), cuja hidroxila foi funcionalizada nas etapas posteriores para a obtenção de três lactonas α,β-insaturadas. Uma solução da lactona (2) em álcool isopropílico refluxada na presença de ácido p-toluenossulfônico levou a síntese do éter 5-isopropiloxifuran-2(5H)-ona (3) com 61% de rendimento. A acetilação de (2) com anidrido acético, catalisada por DMAP, resultou na formação da 5-acetiloxifuran-2(5H)-ona (4) (95% de rendimento). A 5-butanosulfonilfuran-2(5H)-ona (5), por sua vez, foi sintetizada a partir da reação da lactona (2) com cloreto de butanosulfonila (96% de rendimento). As lactonas insaturadas foram submetidas a reações de adição, seguidas de outras transformações, para a obtenção de 13 lactonas saturadas. A adição fotoquímica de álcool isopropílico às lactonas (3) e (4) empregando-se lâmpadas de mercúrio de baixa pressão (4 x 15 Watts) resultou nas lactonas 4-(1´-hidroxi-1´-metiletil)-5-isopropiloxitetraidrofuran-2-ona (6) e 4-(1´-hidroxi-1´-metiletil)-5-acetiloxiitetraidrofuran-2-ona (7) com rendimentos de 91 e 99%, respectivamente. Já a adição fotoquímica de metanol à lactona (3) não resultou no fotoaduto esperado, e sim no éster acíclico 3-metoxi-4-oxobutanoato de metila (8) (58% de rendimento). Em meio ácido, a lactona (5) se arranja formando a 4-formil-5,5-dimetiltetraidrofuran-2-ona (9) com rendimentos de 15 a 28% dependendo do solvente utilizado. Durante esta reação foi observada também a formação dos acetais 4-(dimetoximetil)-5,5- dimetiltetraidrofuran-2-ona (10) e 4-(dietoximetil)-5,5-dimetiltetraidrofuran-2-ona (11) com rendimentos de 48 e 54%, respectivamente. O tratamento do aldeído (9) com o carbânion fosfonato preparado in situ a partir da reação entre tert-butóxido de potássio e o éster fosfonoacetato de trimetila levou aos alquenos (Z)-3-(2,2-dimetil-5-oxotetraidrofuran-3-il)acrilato de metila (12) e (E)-3-(2,2-dimetil-5-oxotetraidrofuran-3-il)acrilato de metila (13) com 42% de rendimento. Uma mistura dos alquenos foi submetida à hidrogenação catalítica com Pd/C para a obtenção do éster 3-(2,2-dimetil-5-oxotetraidrofuran-3-il)propanoato de metila (14) com 98% de rendimento. Variando-se as condições de armazenamento, a formação do ácido 3-(2,2-dimetil-5-oxotetraidrofuran-3-il)propanóico (15) também foi observada. Finalmente, as lactonas 5-isopropiloxi-4-(pirrolidin-1-il)tetraidrofuran-2-ona (16) (65% de rendimento) e 5-acetoiloxi-4-(pirrolidin-1-il)tetraidrofuran-2-ona (17) (6% de rendimento) foram obtidas através da adição conjugada de pirrolidina as lactonas (3) e (4), respectivamente. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e de carbono 13 (RMN de 13C), espectrometria de massas e temperatura de fusão. Dentre eles, são inéditas as lactonas (5), (6), (7), (10), (11), (12), (13), (16) e (17). A atividade fitotóxica das lactonas (2), (3), (4), (6), (7), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) e (17) foi avaliada in vitro sobre o crescimento do coleóptilo de trigo. Dentre os compostos testados, os mais ativos a 1000 μmol/L foram as lactonas α,β-insaturadas (2), (3) e (4) juntamente com a lactona (16), contendo o anel pirrolidínico. Apesar de a maioria dos compostos ter apresentado alguma atividade, as porcentagens de inibição foram pequenas e não diferenciaram estatisticamente do controle após a terceira diluição (100 μmol/L). Concluiu-se que independentemente da sua saturação, a presença do anel γ-lactônico é fundamental para a atividade biológica desses compostos, mas sua presença não implica necessariamente nesta atividade.

The γ-lactones constitute a structural moiety found in several compounds that show, among other biological activities, potential herbicidal activity. The aim of this work was to synthesize a series of γ-lactones with simplified structure and evaluate the phytotoxic activity evaluation of these compounds. The 5-hydroxyfuran-2(5H)-one (2), whose hydroxyl group was later functionalized to obtain three α,β-unsaturated lactones, was synthesized from the photooxidation of furfural (1) in the presence of rose bengal and oxygen in 80% yield. A solution of lactone (2) in isopropyl alcohol refluxed with p-toluenesulfonic acid led to the ether 5-isopropiloxyfuran-2(5H)-one (3) with 61% yield. The acetylation of (2) with acetic anhydride catalyzed by DMAP resulted in the formation of 5-acetiloxyfuran-2(5H)-one (4) (95% yield). The 5-butanosulfonylfuran-2(5H)-one (5) was synthesized from the reaction of the lactone (2) with butanosulfonyl chloride (96% yield). The unsaturated lactones were submitted to addition reactions, followed by other chemical modifications, to afford 13 saturated lactones. The photochemical addition of isopropyl alcohol to the lactones (3) and (4) employing low pressure mercury lamps (4 x 15 Watts) resulted in lactones 4-(1'-hydroxy-1'-methylethyl)-5-isopropiloxytetrahydrofuran-2-one (6) and 4-(1'-hydroxy-1'-methylethyl)-5-acetiloxytetrahydrofuran-2-one (7) in 91 and 99% yield respectively. The photochemical addition of methanol to lactone (3) did not result in the expected photoadduct but in the acyclic ester methyl 3-methoxy-4-oxobutanoate (8) (58% yield). Under acid conditions, the lactone (5) is rearranged to form the 4-formyl-5,5-dimethyltetrahydrofuran-2-one (9) with yields varying from 15 to 28% depending on the solvent used in the reaction. During this reaction, the formation of acetals 4-(dimethoxymethyl)-5,5-dimethyltetrahydrofuran-2-one (10) and 4-(diethoxymethyl)-5,5-dimethyltetrahydrofuran-2-one (11) was also observed with yields of 48 and 54% respectively. Treatment of aldehyde (9) with the phosphonate carbanion prepared in situ from the reaction between potassium tert-butoxide and trimethyl fosfonoacetate led to the alkenes (Z)-methyl 3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-yl) acrylate (12) and (E)-methyl 3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)acrylate (13) in 42% yield. A mixture of alkenes was submitted to catalytic hydrogenation with Pd/C resulting in the formation of the ester methyl 3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)propanoate (14) with 98% yield. By varying the storage conditions, the formation of 3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)propanoic acid (15) was also observed. Finally, the lactones 5-isopropoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-one (16) (65% yield) and 5-acetiloxy-4-(pyrrolidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-one (17) (6% yield) were obtained by 1,4-addition of the pyrrolidine to lactones (3) and (4), respectively. The synthesized compounds were fully characterized by infrared spectroscopy, hydrogen and carbon nuclear magnetic resonance (1H NMR e 13C NMR) spectroscopy, mass spectrometry and melting point. Among all of them, the lactones (5), (6),(7), (10), (11), (12), (13), (16) and (17) were unpublished. The phytotoxic activity of the lactones (2), (3), (4), (6), (7), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) and (17) was evaluated in vitro on the growth of wheat coleoptiles. Among the compounds tested, the most active at the concentration of 1000 μmol/L were α,β-unsaturated lactones (2), (3) and (4) together with lactone (16), containing a pyrrolidine ring . Although most of the compounds have shown some activity, the percentages of inhibition were small and not statistically different from the control after the third dilution (100 μmol/L). It was concluded that regardless of saturation, the presence of γ-lactone moiety is essential for the biologic activity, but their presence has no implications with this activity.