Síntese de derivados de isobenzofuran-1(3H)-onas: obtenção de compostos tipo gaiola e atividade inseticida

Abstract

As isobenzofuran-1(3H)-onas (ou ftalidas) e seus derivados tetra- e hexaidroisobenzofuran-1(3H)-onas compõe um grupo de metabólitos secundários produzidos, principalmente, por plantas da família Apiaceae que tem se destacado devido a sua gama de atividades biológicas. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar novas ftalidas e avaliá-las quanto à toxicidade frente a insetos-praga. Para a obtenção das tetraidroisobenzofuran-1(3H)-onas, a reação de Diels-Alder entre o ciclopentadieno e γ-lactonas α,β-insaturadas (2, 3 e 4) foi escolhida como etapa-chave, levando à formação dos adutos 5a-b, 6a-b e 7a-c com rendimentos globais acima de 90%. Os adutos anti-endo majoritários 5a, 6a e 7a foram submetidos a reações de hidrogenação, epoxidação, bromação e cloração para a obtenção de onze derivados com rendimentos que variaram entre 32 e 98%. Os compostos sintetizados foram completamente caracterizados por espectrometria de massas, espectroscopia no IV e espectroscopia de RMN de H e de 13 C (uni e bidimensionais). Adicionalmente, cálculos computacionais DFT-GIAO foram utilizados para a elucidação estrutural dos adutos 7a-c e dos compostos gaiola 11, 14 e 16. Por meio de bioensaios, avaliou-se a atividade inseticida dos compostos sintetizados sobre Ascia monuste e Diaphania hyalinata. Os compostos mais ativos para A. monuste (2, 3, 10 e 7a) e D. hyalinata (2 e 7a) tiveram as curvas dose-mortalidade determinadas e as doses letais responsáveis pela morte de 50 e 90% da população (DL 50 e DL 90 ) estimadas. Os valores de mortalidade observados para a ftalida 10 (A. monuste) e para os compostos 2 e 7a (D. hyalinata) foram estatisticamente iguais ao do inseticida padrão utilizado (Malation). Para as duas espécies de lagartas, as lactonas de partida 2 e 3 apresentaram valores de DL 50 menores que as ftalidas 7a e 10. A DL 90 foi empregada na construção das curvas de sobrevivência das pragas e na avaliação da seletividade dos compostos sintetizados frente ao predador Solenopsis saevissima e ao polinizador Tetragonisca angustula. Foi possível observar que o tempo médio de sobrevivência (TL 50 ) da população de D. hyalinata foi menor para o composto 2 do que para o composto 7a. Para A. monuste, as substâncias 2, 3, 7a e 10 agiram em tempos estatisticamente iguais. Os compostos 2, 3, 7a e 10 foram seletivas ao predador S. saevissima e apenas a substância 3 foi seletiva ao polinizador T. angustula. Os resultados encontrados indicam que os butenolídeos e as isobenzofuran-1(3H)-onas são unidades estruturais promissoras para a descoberta de novos compostos com atividade inseticida.

The isobenzofuran-1(3H)-ones (or phthalides) and their derivatives tetra- e hexahydroisobenzofuran-1(3H)-ones comprise a group of secondary metabolites mainly produced by Apiaceae plants that features a wide range of bioactivities. The aim of this work was to synthesize new phthalides and evaluate their toxicity against insect pests. The Diels-Alder reaction between cyclopentadiene and α,β-unsaturated γ-lactones (2, 3 and 4) was chosen as a key step for tetrahydroisobenzofuran-1(3H)-ones achievement, leading to formation of the adducts 5a-b, 6a-b and 7a-c with global yields above 90%. The major adducts anti-endo 5a, 6a and 7a were subjected to hydrogenation, epoxidation, bromination and chlorination reactions to get eleven derivatives with yields ranging from 32% to 98%. The synthesized compounds were fully characterized by mass spectrometry, IR spectroscopy, H and 13 C NMR spectroscopy (uni and bidimensional). Additionally, DFT-GIAO theoretical calculations were used for the structural elucidation of the adducts 7a-c and the cage compounds 11, 14 and 16. Through bioassays, the insecticidal activity of the synthesized compounds on Ascia monuste and Diaphania hyalinata was evaluated. The most active compounds for A. monuste (2, 3, 10 and 7a) and D. hyalinata (2 and 7a) had their dose-mortality curves determined and the lethal dose responsible for the death of 50% and 90% of the population (LD 50 and LD 90 ) estimated. The mortality levels observed for phthalide 10 (A. monuste) and compounds 2 and 7a (D. hyalinata) were statistically similar to the commercial insecticide used (Malathion). For both caterpillar species, the starting lactones 2 and 3 presented smaller values of LD 50 than the phthalides 7a and 10. The LD 90 was used for construction of the pests survival curves and for evaluation of the selectivity of the synthesized compounds against the predator Solenopsis saevissima and the pollinator Tetragonisca angustula. It was observed that the median survival time (LT 50 ) was lower when the population of D. hyalinata was exposed to compound 2 than to compound 7a. For A. monuste, the substances 2, 3, 7a e 10 acted in statistically equal times. Compounds 2, 3, 7a and 10 were selective for the predator S. saevissima and just the compound 3 was selective to the pollinator T. angustula. These results indicate that butenolides and isobenzofuran-1(3H)-ones are promising structural units for discovering of new compounds with insecticidal activity.