Efeitos do treinamento físico associado à terapia com células-tronco mesenquimais sobre o remodelamento e função cardíaca de ratos infartados

Abstract

O tratamento da insuficiência cardíaca em decorrência do infarto do miocárdio (IM) conta atualmente com diversos tipos de intervenções. O treinamento físico (TF) e a terapia com células-tronco mesenquimais (CTM) têm sido utilizados, contudo, os efeitos da associação dessas terapias são pouco estudados. Este estudo teve como objetivo verificar se o exercício físico de baixa intensidade associado à terapia com CTM poderia afetar de modo benéfico o remodelamento e a função cardíaca de ratos infartados. Ratos Wistar (idade: 30 dias, peso corporal: 118 ± 11g) foram divididos nos grupos: sedentário sham (SED SH); sedentário infartado (SED IM); sedentário infartado + CTM (SED IM CT); exercitado sham (EX SH); exercitado infartado (EX IM) e exercitado infartado + CTM (EX IM CT). Animais dos grupos IM foram submetidos à toracotomia e ligadura da artéria coronária anterior descendente esquerda. O programa de treinamento consistiu de 60 minutos, 5x/semana, 60% da velocidade máxima de corrida, iniciado 24 horas após o IM com duração de 12 semanas. Células-tronco mesenquimais da medula óssea do fêmur de ratos Wistar (concentração: 1 x 106 células) foram injetadas de forma alogênica via veia caudal imediatamente após o IM. Foram avaliados: teste físico em esteira; análise ecocardiográfica; tamanho do IM; conteúdo de colágeno; percentual de vasos; hipertrofia cardíaca e celular; expressão proteica de AKT, mTOR, calcineurina, NFAT e VEGF; expressão gênica de α-actina esquelética, FNA, α-MCP e -MCP. O IM promoveu alterações deletérias ao coração, aumentando os parâmetros: massa cardíaca, índice cardiossomático, diâmetro da parede do ventrículo esquerdo, diâmetro da câmara ventricular esquerda, comprimento e volume dos cardiomiócitos e fibrose intersticial, além de prejudicar parâmetros funcionais como fração de ejeção e fração de encurtamento. O protocolo de exercício aeróbio de baixa intensidade em esteira melhorou a capacidade física dos animais, induziu a bradicardia de repouso, aumentou a fração de ejeção e fração de encurtamento, reduziu o tamanho do infarto e a fibrose intersticial no ventrículo esquerdo, reduziu a expressão de genes marcadores de hipertrofia cardíaca patológica (actina α-esquelética, FNA e -MCP) e aumentou a relação de α/ -MCP. A terapia celular com CTM, por sua vez, reduziu o tamanho do infarto e a fibrose intersticial e melhorou os parâmetros de fração de ejeção e encurtamento nos animais sedentários. A associação dos tratamentos não causou alterações significativas nos parâmetros avaliados. Conclui-se que os tratamentos, avaliados de forma isolada, causaram adaptações benéficas que resultaram em melhora da função cardíaca geral. No entanto, ao serem associados, não mostraram sinergia que pudesse potencializar seus benefícios.

The treatment of heart failure as a consequence of myocardial infarction (MI) has currently various types of interventions. The exercise training (ET) and therapy with mesenchymal stem cells (MSC) has been used, however, the effects of the combination of these therapies are poorly studied. This study aimed to verify if the exercise of low intensity associated with MSC therapy could affect beneficially the cardiac function and remodeling in infarcted rats. Male Wistar rats (age: 30 days; body weight: 118 ± 11g) were divided into six groups: sedentary sham (SED SHAM), sedentary infarction (SED MI), sedentary infarction plus stem cells (SED MI SC), trained sham (TR SHAM), trained infarction (TR MI) and trained infarction plus stem cells (TR MI SC). Animals from MI groups were subjected to throcotomy ligation of the anterior descending coronary artery. Animals from TR groups were submitted to a progressive treadmill running training for 12 weeks, being the final duration and intensity of 60 min and 60% of maximal running speed. MSCs from the Wistar rat femoral bone marrow were used to allogenic cell transplantation through the tail vein immediately after MI (concentration: 1 x 106 cells). There were assessed: physical capacity; hemodynamic analysis; MI size; collagen content; vessels percentage; cellular and cardiac hypertrophy; protein expression of AKT, mTOR, calcineurin, NFAT and VEGF; gene expression of actin-α-skeletal, ANF, α- and MHC-MHC. The IM promoted deleterious changes to the heart, increasing the parameters following: cardiac mass, cardiac somatic index, diameter of the left ventricular wall, diameter of the left ventricular chamber, length and volume of cardiomyocytes; interstitial fibrosis, and impair functional parameters as the fractions of ejection and shortening. The aerobic exercise protocol of low intensity treadmill improved the physical capacity of the animals, induced rest bradycardia, increased shortening and ejection fraction, reduced infarct size and interstitial fibrosis in the left ventricle, reduced the expression of pathological cardiac hypertrophy markers genes (α-skeletal actin, atrial natriuretic factor (ANF) and - myosin heavy chain ( -MHC) and increased the ratio of α / -MHC. Cell therapy with MSC, in turn, reduced infarct size and interstitial fibrosis and improved shortening and ejection fraction parameters in the sedentary animals. The combination of the treatments did not cause significant changes in the evaluated parameters. In conclusion, the treatments evaluated in isolation, caused beneficial adaptations which resulted in improved overall cardiac function. However, when combined, they showed no synergy that could enhance their benefits.